[发明专利]一种手性丙谷胺的制备方法与药用组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种手性丙谷胺的制备方法与药用组合物。

背景技术

根据本领域的公知常识，消旋化合物作为药物，不仅给药剂量偏大，而且会加重肌体代谢的负担，甚至会存在严重的安全隐患；例如，消旋沙利度胺中有两种互为对映体的手性化合物，只有其中一种手性化合物是安全的，而另一种手性化合物则具有致畸作用，严重危害人们的生命健康安全。

丙谷胺，也是一种消旋化合物，其名称为(±)-5-二丙基氨基-4-苯甲酰氨基-5-氧代-戊酸，英文名为proglumide,收录在中国药典2000年版二部96页，为胃泌素受体的拮抗剂，化学结构与胃泌素(G-17)及胆囊收缩素(CCK)二种肠激肽的终末端化学结构相似。其功能基团酰胺基特异性与胃泌素竞争壁细胞上胃泌素受体，因而能明显抑制胃泌素引起的胃酸和胃蛋白酶的分泌，对组胺和迷走神经刺激引起的胃酸分泌作用不明显。能增加胃粘膜氨基己糖的含量，促进糖蛋白合成，对胃粘膜有保护和促进愈合作用，能改善消化性溃疡的症状和促使溃疡愈合。治疗消化性溃疡和胃炎不发生胃酸分泌的反跳现象，治疗终止后仍可使胃酸分泌处于正常水平达半年之久。

此外，丙谷胺还具有利胆作用，途径有三：①通过刺激胆汁酸非依赖性胆汁分泌，有利于排石和冲洗、疏通胆道；②改变胆汁中成石因素，使重碳酸盐浓度和排量明显增加，而游离胆红素、胆固醇以及钙离子的浓度降低；③通过拮抗CCK，抑制内生性CCK的促胆囊收缩作用而使胆囊容量扩充，使胆囊内胆汁成分稀释，从而可预防成石。丙谷胺常用于胃和十二指肠溃疡，慢性浅表性胃炎，十二指肠球炎。

目前，已报道的丙谷胺产品大多为消旋丙谷胺。消旋丙谷胺的每日给药剂量偏大，且其手性异构体混合给药也会加重肌体代谢负担。文献报道过采用酶拆分制备光学纯丙谷胺(Bioorganic and Medicinal Chemistry，2002,10(5)，1471)。尽管酶拆分具有很多优点，但该报道中酶拆分的转化效率较低，光学纯度也不够高，工业化实现仍然存在较多瓶颈因素。文献也报道了光学纯丙谷胺的全合成报道(Chemical&Pharmaceutical Bulletin,19，36(9),3633)，但采用了多个保护与脱保护的步骤，技术路线比较繁琐。

为了克服上述缺陷，解决本领域存在的上述技术问题，亟需开发手性丙谷胺以及制备手性丙谷胺的简便方法。目前未见到有从市售消旋丙谷胺进行化学拆分，从而制备手性丙谷胺化学的报道。并且迄今为止，尚未见到手性丙谷胺的药用组合物的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种手性丙谷胺的制备方法与药用组合物。

本发明提供了一种手性丙谷胺，所述的手性丙谷胺为5-(R)-二丙基氨基-4-苯甲酰氨基-5-氧代-戊酸或5-(S)-二丙基氨基-4-苯甲酰氨基-5-氧代-戊酸。

进一步的，5-(R)-二丙基氨基-4-苯甲酰氨基-5-氧代-戊酸的ee＞98.5％；5-(R)-二丙基氨基-4-苯甲酰氨基-5-氧代-戊酸的熔点为131℃～133℃。

进一步的，5-(R)-二丙基氨基-4-苯甲酰氨基-5-氧代-戊酸的

进一步的，5-(S)-二丙基氨基-4-苯甲酰氨基-5-氧代-戊酸的ee＞98.5％；5-(S)-二丙基氨基-4-苯甲酰氨基-5-氧代-戊酸的熔点为132℃～134℃。

进一步的，5-(S)-二丙基氨基-4-苯甲酰氨基-5-氧代-戊酸的

本发明还提供了上述手性丙谷胺的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：

a、将消旋丙谷胺与拆分试剂、有机溶剂混合，加热至溶液澄清后，冷却，过滤，得到滤饼和滤液；

b、步骤a所得滤饼进行重结晶，得到结晶产物；

c、将步骤b所得结晶产物悬浮于有机溶剂中，加入5％盐酸水溶液，分出有机层，洗涤，干燥，过滤，浓缩，重结晶，即得5-(R)-二丙基氨基-4-苯甲酰氨基-5-氧代-戊酸。

进一步的，步骤a中，消旋丙谷胺与拆分试剂的摩尔比为2：1；消旋丙谷胺与有机溶剂的摩尔体积比为1：2～5mmol/ml。

进一步的，步骤a中，拆分试剂为R-α-甲基苄胺；有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、异丙醚中的任意一种或两种以上。

进一步的，步骤b中，重结晶的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、异丙醚中的任意一种或两种以上。

进一步的，步骤c中，有机溶剂选自乙酸乙酯、甲苯中的任意一种或两种以上。