[发明专利]一种双组份催化剂合成N,O—双(三甲硅基)乙酰胺的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种双组份催化剂合成N,O—双(三甲硅基)乙酰胺的方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

N,O—双(三甲硅基)乙酰胺(以下简称为BSA)是重要的有机硅保护剂。有机硅保护剂是指有机合成中用于保护各种有机官能团的一种有机硅烷化试剂。有机合成中，如果分子中几个部位或官能团可能发生反应，若只希望在某一部位或官能团上发生反应，而且又找不到选择性的反应条件或试剂，此时可将不希望发生反应的部位保护起来，等达到目的之后再恢复原来的官能团。有机硅保护剂一般可分为三甲基硅型、单官能位阻型、双官能位阻型和特种型四大类。BSA是最常用的三甲基硅型保护剂，主要用于氨基酸、竣酸、醇和酰胺的硅烷化保护，是中性硅烷化保护剂，具有低毒、易反应、易除去等性质，在分析化学、有机合成、药物及天然物质改性等方面的应用日益受到重视。

BSA产品作为重要的医药中间体，用于制备头孢类药物及其中间体，如合成头孢匹胺酸 、合成丙二醇头孢曲嗪、合成7-Α甲氧基-7-氨基-3-甲基四氨唑硫甲基头孢烷酸二甲基酯、合成7β-氨基-7α-甲氧基-3-[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯等；合成选择性胆固醇吸收抑制剂原料药依泽替米贝；作为色谱载体的钝化和样品极性基团的改性剂，对多种使用常规色谱分析不能进行定性、定量分析的化合物进行分析得到满意的结果。近些年随着我国有机硅化学技术的迅速完善、发展，使有机硅化合物作为药物合成试剂以及中间体的相关性研究得到了普遍重视。BSA在有机合成中日益得到广泛应用，特别是对化合物结构中含不饱和键、羟基、羰基、羧基、氨基及其它官能团的保护，BSA发挥了更加重要的作用。

现有的BSA合成方法主要有：

中国专利（申请号：200410044929.0）提出了BSA生产工艺，其主要操作是：合成时向反应釜投入三乙胺和乙酰胺，搅拌1小时，然后在N₂气体的保护下， 向反应釜内滴加三甲基氯硅烷，控制温度在＜50℃范围内，2-6小时内加注完，然后在40-65℃内保护反应8-16个小时，反应结束后降温至35℃以下，出料；将反应完的物料加到封闭离心机内进行固液分离，母液送浓缩釜内进行浓缩，浓缩后的母液在60-100℃，压力为-0.2至-0.998 大气压、塔高6-15米条件下进行精馏得到的无色透明液体。该工艺主要不足是：（1）反应时间长，反应时间超过10小时；(2)反应在常压下进行，尽管使用N₂气体的保护，反应体系不可避免进入空气并带入水分，会发生其它副反应；（3）在真空度为0.2至0.998 大气压、塔高6-15米条件下进行精馏，动力消耗大，能耗高，尤其要达到真空度为0.998 大气压的条件，耗电太大。

中国专利（申请号：200810120760.0）提出了是以三甲基硅咪唑和乙酰胺为原料，以巯基化合物为催化剂，通过反应精馏合成BSA的方法。在一带恒压滴液漏斗、温度计、磁力搅拌和和1 米精馏柱的250 毫升三口瓶中加入33.6g(0.24mol) 三甲基硅基咪唑和1.5g(0.01mol)2- 巯基苯并噻唑，并将12g(0.2mol) 乙酰胺和33.6g(0.24mol) 三甲基硅基咪唑的混合液加入到恒压滴液漏斗。然后加热，开磁力搅拌，减压，控制反应压力为真空度0.08MPa，控制反应釜温度在160℃左右，从恒压漏斗中缓慢滴加混合液，边反应边精馏，收集90℃以下的馏分即为BSA 粗品，控制反应时间为5 小时。然后， 粗品经精馏得到高含量的BSA 纯品，收率85％，含量99.2％。该工艺主要不足是：（1）产生副产物乙腈和硅醚，进而会发生其它一些副反应；（2）反应温度高，反应釜温度控制在160℃左右，耗能较大，易造成BSA损失；（3）即使在真空度0.08MPa条件下，反应时间也长达5小时；（4）生产成本高，对原料三甲基硅咪唑质量要求高。

法国专利（专利号：FR2574079） 提出一项合成BSA 的路线，该方法以六甲基二硅氮烷为原料，先和乙酸酐反应，再和三甲基氯硅烷和三乙胺反应生成BSA。该工艺主要不足是：（1）虽然这个反应只产生乙酰胺和三甲基氯硅烷反应中一半量的三乙胺盐酸盐，但是它又产生了三甲基硅烷化的醋酸盐，极易堵塞管路，严重影响反应进行；（2）副反应增加、副产物增多，生产成本高；（3）成品纯度低，杂质数量及含量均偏高。