[发明专利]低吸湿性阿立哌唑药物及其制备方法

说明书

本申请是中国专利申请号02801754.4(PCT/JP02/09858)，申请日2002年9月25日，发明名称为“低吸湿性阿立哌唑药物及其制备方法”的分案申请。

发明详述

发明领域

本发明涉及具有低吸湿性的阿立哌唑(aripiprazole)的改进形式和这种改进形式的制备方法。

发明背景

阿立哌唑，7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3,4-二氢喹诺酮或7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮，是一种用于治疗精神分裂症的非典型的精神病药(U.S.4,734,416和U.S.5,006,528)。精神分裂症是一种以错觉、幻觉和完全脱离他人的常见类型精神病。精神分裂症的发作一般发生在16和25岁之间的年龄，并在全世界中影响1/100的个体。它比阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、胰岛素依赖性糖赖病和肌肉萎缩症更为盛行。早期诊断和治疗可以导致恢复和结果的显著改善。而且，早期治疗介入可以避免昂贵的住院治疗。

根据日本未审查的专利申请191256/1990的实施例1，例如通过以下方法制备阿立哌唑酐结晶：使7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹诺酮与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(piperadine)反应，并用乙醇重结晶所得的粗阿立哌唑酐。而且，根据第四届日本-韩国分离技术研讨会论文集(1996年10月6-8日)，通过在80℃下加热阿立哌唑水合物而制备阿立哌唑酐结晶。但是，由上述方法得到的阿立哌唑酐结晶的缺点是其显著的吸湿性。

这些结晶的吸湿性使它们难以加工，因为必须采取昂贵和繁重的措施确保它们在加工和配制过程中不与湿气接触。如果与湿气接触，则无水形式吸收水转化成含水形式。这带来许多缺点。第一，含水形式的阿立哌唑的缺点是比无水形式的阿立哌唑的生物利用度小和溶解度低。第二，每批含水与无水阿立哌唑药品数量的变化不能满足药品管理机构设定的规范。第三，研磨可能导致药物物质，常规的酐粘附到制造设备上，从而导致加工延迟、操作者受累增加、成本增大、维护增加和产率降低。第四，除了由于在这些吸湿性酐加工期间湿气引入导致的问题之外，在储藏和操作期间湿气吸收的可能性将不利地影响阿立哌唑药物的溶解度。因此，产品的贮藏期限显著缩短和/或包装成本显著增加。非常期望发现一种具有低吸湿性的阿立哌唑形式，从而有利于药物加工和生产具有改进的贮藏期限、适宜的溶解度和适宜的生物利用度的阿立哌唑药品所需的配制操作。

而且，第四届日本-韩国分离技术研讨会论文集(1996年10月6-8日)指出，阿立哌唑酐结晶作为I型结晶和II型结晶存在；阿立哌唑酐的I型结晶可以通过使用阿立哌唑的乙醇溶液结晶或通过在80℃下加热阿立哌唑水合物而制备；而阿立哌唑酐的II型结晶可以通过在130-140℃下将阿立哌唑酐加热15小时制备。

通过上述方法，不能容易地以具有良好的可重复性的工业规模制备高纯度的阿立哌唑酐II型结晶。

发明概述

因此，本发明提供一种具有低吸湿性并更易于药物加工和配制的形式的阿立哌唑。本发明者已发现这种低吸湿性形式的阿立哌唑是本文定义为酐B的结晶物质。这种无水结晶物质的一种具体的制备方法已被发现并构成本发明的另一方面。具体地，作为本发明的一方面，已发现为了生产具有目标药学性能的酐B和利用最有效的方法，本文定义的水合物A必须用作中间产物。还发现必须实行特定的加工顺序以形成水合物A。已发现水合物A的制备需要研磨本文定义为常规水合物的物质。然后，可以通过本文所定义的适宜的加热将水合物A转化为酐B。令人惊奇的是，如果先将常规水合物加热然后研磨，则形成严重的结块从而使这种加工在工业上不具有适宜性。

本发明的一个目的是提供新的阿立哌唑酐结晶。

而且，本发明的另一目的提供即使在包含阿立哌唑酐的药物组合物长期保存时，既不容易转化为水合物又基本上不降低最初溶解度的阿立哌唑酐结晶。

本发明的另一目的是提供制备方法以具有良好的可重复性的工业规模获得高纯度的阿立哌唑酐结晶。

本发明者已进行目标在于实现上述目的的研究工作。在此研究过程中，他们发现当在特定的温度下加热已知的阿立哌唑酐时可以获得目标阿立哌唑酐结晶。而且，本发明者已发现可以通过使用特定的溶剂重结晶已知的阿立哌唑酐而获得目标阿立哌唑酐结晶。而且，本发明者发现可以通过将已知的阿立哌唑酐悬浮在特定的溶剂中并加热如此得到的悬浮液而获得目标阿立哌唑酐结晶。因此本发明在这些发现和认识的基础上完成。

附图的简要说明