[发明专利]胶原支架、具有其的医用植入物以及使用方法

说明书

本申请为2007年6月22日提交的发明名称为“胶原支架、具有其的医用植入物以及使用方法”的PCT申请PCT/US2007/014650的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2009年2月20日，申请号为200780031074.X。

与相关申请的交叉引用

本申请要求2006年6月22日提交的美国临时申请序列号No.60/805,495的权益，该申请通过引用整体并入本文，包括任何数字、表、核酸序列、氨基酸序列和图。

政府支持

本申请是在NationalInstitutesofHealthGrantNo.1R01EB001640-01的政府支持下进行的。政府享有本发明的某些权利。

技术领域

本发明涉及可植入的生物传感器和医用设备(device)。更具体地，本发明涉及用于可植入的传感器和/或其它医用设备的胶原支架覆盖物(covering)，以促进生物适合性。

背景技术

可长期植入的设备可能引起组织创伤或组织对异物的应答导致的炎症和/或纤维化。见，例如Reichert等人,HandbookofBiomaterialEvaluation,第28章Biosensors,第439-460页,(VonRecumA.,编辑)(1999)；Wisniewski等人,JAnalChem2000；366(6-7)(第611-621页)。

植入的设备还可能导致其它不想要的生物反应。例如，近来研究者已经指出，药物包覆的支架可能导致不利反应，这在一些患者中造成血凝块形成。见Lagerqvist等人,Long-TermOutcomeswithDrug-ElutingStentsversusBare-MetalStentsinSweden,NewEnglandJnl.OfMedicine,2007年3月8日。

可能产生(invoke)不想要的生物反应的其它可长期植入的设备是生物传感器。例如，为了保持接近正常的血葡萄糖水平(70-120mg/dL)，糖尿病患者广泛使用无需处方出售的葡萄糖计，这需要一天数次刺手指来取血样。自我检测血葡萄糖(SMBG)的疼痛(Lee等人,2005)、不便以及不适通常是有效的患者依从和最优的糖尿病管理的阻碍。过去20年间，已经研究了多种类型的连续的葡萄糖监测系统，包括植入皮下组织的传感器(Moussy等人,1993；Johnson等人,1992；Koudelka等人,1991；Bindra等人,1991；Pickup等人,1989；Shichiri等人,1986；和Ertefai等人,1989)、植入血管床的传感器(Armour等人,1990；Frost等人,2002)以及在使用微渗析设备取样的组织液中测定葡萄糖浓度(Ash等人,1992；Meyerhoff等人,1992；Moscone等人,1992)。虽然已经报道了对可植入的葡萄糖传感器的若干研究，但人们认为，这些生物传感器都无法令人信赖地在长期植入期间连续监测葡萄糖水平。传感器功能的进行性丧失部分由于生物淤积，部分由于异物应答，例如炎症、纤维化，以及维管结构的丧失而发生(Reichert等人,1992；Reichert等人,1999；Sharkawy等人,2007)。一些研究者已经改良了传感器的表面，以降低体内的膜生物淤积。在降低蛋白质吸附的手段中，Quinn等人,1995使用了处于聚羟基乙基异丁烯酸酯(PHEMA)基质中的聚(乙二醇)(PEG)。鉴于PEG链趋向于与膜表面垂直竖立，它们提供了富含水的相，这抵挡了很多蛋白质分子的结合。Rigby等人,1995和Reddy等人,1997通过使用金刚石样碳——所谓的“惰性”材料来降低了蛋白质吸附。Shichiri等人,1988将藻酸盐/聚赖氨酸凝胶层掺入到传感器上。Shaw等人,1991报道了包覆有PHEMA/PU(聚氨基甲酸酯)的生物传感器的生物适合性的提高。Wilkins等人,1995和Moussy等人引入了NAFION(全氟磺酸)膜(杜邦(DuPont))，来降低传感器表面的“生物淤积”，以及降低来自尿酸盐和抗坏血酸盐的干扰(Moussy等人,1993；Moussy等人,1994a；Moussy等人,1994b；Moussy等人,1994c)。Armour等人,1990用经交联的清蛋白来包覆它们的传感器尖端，Kerner等人,1993开发了包覆有纤维素的传感器，以提高传感器的血相容性。但是人们认为，这些手段都不能令人满意地用于长期稳定的葡萄糖监测。