[发明专利]吗啡衍生物晶型II及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种如式1所示吗啡衍生物晶型II，使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，在(2θ±0.5)°为8.70、9.40、12.76、14.98、15.84、20.18和22.18处有衍射峰。此外，还公开了该晶型的制备方法、药物组合物及其用途。与已知晶型相比，本申请的晶型II具有溶解速度快、生物利用度高及适于产业化的特点。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说涉及吗啡衍生物晶型II及其制备方法和用途。

背景技术

吗啡衍生物，其结构式如式1所示：

该吗啡衍生物早已证明是吗啡在人体内的代谢产物，而对它的研究开展较晚，自1950年由Casparis通过老鼠试验证明它比吗啡具有更高的止痛活性开始，到80年代才认识到它才是吗啡代谢物中唯一的活性物质，在吗啡镇痛作用中起到很重要的作用，至此才逐渐为临床医生和医药科学家们所熟知，但是其作用机制和临床使用仅在近二十年才开始展开，现在已有大量的文献对其进行报道，而其开发工作也由英国CeNes公司自上世纪末年开始进行，目前该衍生物正处于III期临床研究阶段，已证明其镇痛效果等同于吗啡，而副作用明显降低，恶心呕吐以及呼吸抑制作用均显著少于吗啡，具有比吗啡更佳的临床安全性。

美国专利US6172206B1公开了一种该吗啡衍生物的晶型A及其制备方法。然而，该晶型在室温下放置不稳定，易产生降解杂质A、杂质B、杂质C等。杂质的具体结构如下：

对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的特性，如化学稳定性、熔点、表观溶解度、溶解速率和密度等。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理和生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。在药物的多晶型制成的固体制剂中，溶解度直接影响着生物利用度，通常，溶解度大的药品，生物利用度会更高。因此，药物的多晶型都与药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。

发明内容

本发明人研发了一种相对于式1所示吗啡衍生物其他固态形式具有其他独特性质的新晶型，该晶型稳定性好，生物利用度高，且适于产业化。

本发明的完整特性如下文所述，但是为了方便起见，将本发明的如式1所示吗啡衍生物新晶型称为“晶型II”。

本发明的目的在于提供一种如式1所示吗啡衍生物晶型II。

本发明的另一目的在于提供上述吗啡衍生物晶型II的制备方法。

本发明的第三个目的在于提供包含上述吗啡衍生物晶型II的药物组合物。

本发明的第四个目的在于提供上述吗啡衍生物晶型II在药物中的应用。

本发明的目的是这样实现的：

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种如式1所示吗啡衍生物晶型II：

使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，在(2θ±0.5)°为8.70、9.40、12.76、14.98、15.84、20.18和22.18处有衍射峰。其d-value分别为10.1555、9.4007、6.9318、5.9092、5.59002、4.3967和4.0046；相对强度均大于或等于20％。

在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的如式1所示晶型II，使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，在(2θ±0.2)°为8.70、9.40、12.76、14.98、15.84、20.18、和22.18处有衍射峰。其d-value分别为10.1555、9.4007、6.9318、5.9092、5.59002、4.3967和4.0046；相对强度均大于或等于20％。