[发明专利]用氯丙酮制备美托咪定的方法

说明书

本申请是申请号为201280072210.0，申请日为2012年11月15日，申请人为隆萨有限公司，发明创造名称为“用氯丙酮制备美托咪定的方法”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明公开了一种从1-溴2,3-二甲基苯和氯丙酮开始制备美托咪定的方法。

背景技术

美托咪定是式(XX)的化合物，其为α2肾上腺素激动剂，目前被用作兽用镇静剂和止痛剂且被认为是麻醉剂。

美托咪定是4-烷基咪唑。在氮基团处不含其它取代基的4-烷基咪唑通常为两种互变异构体的混合物。例如，就美托咪定而言，如果美托咪定溶解或为非结晶状态，则两种互变异构形式(由式(XX)的化合物和式(XX-T)的化合物表示)通常会互变。互变异构形式中的一种占优势还是它们等量存在取决于各种因素，例如pH、溶剂或温度。

在本文中，式(XX)用于美托咪定，意指包括两种互变异构形式及其混合物。

US2010/0048915A公开了一种通过使用格氏试剂使卤代咪唑与2,3-二甲基苯甲醛反应制备美托咪定的方法。Cordietal.,Synth.Commun.1996,26,1585-1593公开了通过4-咪唑甲醛与2,3-二甲基苯基溴化镁的反应制备美托咪定。

WO00/42851A公开了美托咪定用于抑制海洋表面的生物淤积的用途。

已知的式(XX)的化合物的制备方法一般使用保护基团，例如三苯基甲基(三苯甲基)残基，其引起高物质消耗并且需要保护/去保护步骤。因此，这些合成法耗时长并且昂贵。此外，还使用较贵且非现成的起始原料。

需要一种无需保护基团、通过较便宜的底物开始、避免产生大量废物且具有令人满意的产量的合成途径。

发明内容

在下文中，如果不另外说明，则：

卤素是指F、Cl、Br或I，优选地，Cl、Br或I；

“烷基”是指直链烷基、支链烷基、环状或环烷基，优选地是指通常接受意义上的直链或支链烷基，除非另有说明。“烷基”的实例包括甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基、金刚烷基等；

“环状烷基”或“环烷基”意指包括环脂肪族、双环脂肪族以及三环脂肪族残基；

“烷烃”是指直链、支链或环烷烃，优选地指，直链或支链烷烃；

“烷醇”是指羟基烷烃，具有含如上定义的含义的烷烃及其优选的实施方式；

Ac乙酰基；

tBu叔丁基；

DBU1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；

DABCO1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；

DMFN,N-二甲基甲酰胺；

己烷同分异构己烷的混合物；

NMPN-甲基-2-吡咯烷酮；

OTf三氟甲烷磺酸盐，也称作三氟甲磺酸盐；

氨基磺酸HO-SO₂-NH₂；

THF四氢呋喃；

二甲苯1,2-二甲基苯，1,3-二甲基苯，1,4-二甲基苯或其混合物。

本发明的主题是一种用于制备式(XX)的化合物的方法，

所述方法包括四个步骤，所述四个步骤为步骤(Q1)、步骤(Q2)、步骤(N)和步骤(M1)；

在步骤(M1)中制备式(XX)的化合物；

步骤(M1)包括反应(M1-reac)；

反应(M1-reac)为在式(XXI)的化合物、试剂(M-reag)和试剂(M-A)之间的在溶剂(M-solv)中的反应；

试剂(M-reag)选自：对甲苯磺酰基甲基异氰化物、三氟甲烷磺酰基甲基异氰化物、甲磺酰基甲基异氰化物、苯磺酰基甲基异氰化物、4-乙酰氨基苯磺酰基甲基异氰化物及其混合物；

试剂(M-A)选自：氨、氨基磺酸、对甲苯磺酰胺、苯磺酰胺、4-乙酰氨基苯磺酰胺、三苯甲胺、甲酰胺、脲、乌洛托品、氨基甲酸乙酯、乙酰胺及其混合物；

溶剂(M-solv)选自：N,N-二甲基甲酰胺、C_1-6烷醇、甲酰胺、1,2-二甲氧基乙烷、NMP、甲苯、乙腈、丙腈、氨基甲酸乙酯、N,N-二甲基乙酰胺、水、乙酰胺及其混合物；

在步骤(N)中制备式(XXI)的化合物；

步骤(N)包括反应(N-reac)；