[发明专利]一种药物靶标的高通量检索方法

权利要求书

1.一种药物靶标的高通量检索方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)以药物和标靶的复合体为参考，定义药物结合口袋：首先，定义距离药物分子的每一个原子3埃的残基片段，接着，根据氢键相互作用或范德瓦尔斯相互作用，定义关键残基片段，每一个残基片段需要含有一个关键残基片段，关键残基片段的长度等于五个氨基酸；

2)将结合口袋中的所有片段用蛋白质的结构指纹表示，蛋白质的结构指纹包括氨基酸序列，蛋白质折叠形状码，物理化学性质和向量偶合；

3)输入数字化的药物结合口袋，检索全球已知蛋白结构数据库，进行指纹比对和定量评估，然后按照指纹相似性从高到低排列；

4)选择蛋白折叠码的相似性分数和氨基酸物理化性质的相似性得分同时处于前2千名的结构蛋白为可能靶点区，分析和预测药物的可能靶标蛋白；

步骤2)中，所述蛋白质折叠形状码，对应27个描述五个连续氨基酸残基的折叠形状的向量，所述向量通过以下方法构建：

A)取蛋白质中每五个连续的氨基酸作为一个基本单元；

B)计算每个基本单元中的第一个二面角，该二面角是第一，第二，第三个氨基酸决定的平面与第二、第三、第四个氨基酸决定的平面的夹角；该二面角为a1,a2,a3所确定的范围之一；

C)计算每个基本单元中的第二个二面角，该二面角是第二、第三、第四个氨基酸决定的平面与第三、第四、第五个氨基酸决定的平面的夹角，该二面角为b1,b2,b3所确定的范围之一；

D)计算每个基本单元中的第一与第五个氨基酸之间的伸张距离，所述伸张距离为c1,c2,c3所确定的范围之一；

E)依据步骤B，C，D得到的数值确定每个基本单元的向量；

所述a1从0°～130°，a2从130°～-130°，a3从-130°～0°；b1从0°～130°，b2从130°～-130°，b3从-130°～0°；c1从0～7.0埃，c2从4.0～17埃，c3大于12埃；

步骤2)中，所述物理化学性质表示每一个氨基酸残基侧链的物理化性质，用7个字符分别表示，极性用N表示，电性S，酸性A，碱性B，芳香性O，亲水性H，憎水性P；

步骤2)中，所述向量耦合，每5个连续氨基酸形成的肽段的两端分别具有不同的折叠特征，螺旋折叠用a表示，片状折叠用b表示，无规则折叠用*表示，定义9种向量：a—>a，b—>b，a—>b,b—>a,*—>a,a—>*,*—>b,b—>*，*—>*来描述每个肽段的折叠特征，相邻的两个肽段共用四个氨基酸形成向量耦合。

2.根据权利要求1所述的高通量检索方法，其特征在于，对蛋白质折叠形状码相似性打分时，将蛋白质折叠形状码对齐后，对每一个对应的蛋白折叠形状码进行比对，如果相同得2分，如果相似得1分，如果不相同或相似得0分，然后将分数加合进行归一化处理，总分值数值规范在一和零之间；

氨基酸物理化性质的相似性估计和打分按如下步骤来进行：首先对氨基酸的侧链极性、侧链电荷数、酸碱性、芳香性以及亲疏水性5个属性按照如下公式来打分：

PC(i)-S=Σj=1j=m(2×IDR)+Σj=1j=n(1.5×IDP)+Σj=1j=r(1.0×ANP)2×(m+n+r)]]> 1

其中，PC(i)-S指每个氨基酸属性的得分，IDR指相同氨基酸的残基数，IDP指性质相同但氨基酸不同的残基数，ANP指不同性质且氨基酸不相同的残基数，然后使用以下公式对得到的5个PC(i)-S得分取平均值取得到氨基酸物理化性质相似性得分

PC-S=Σi=1i=5(PC(i)-S)5.]]> 2