[发明专利]水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种水溶性卡巴他赛(cabazitaxel)抗癌药物化合物，具有下式I的结构。抗癌药物活性部分卡巴他赛与聚乙二醇单烷基醚，通过连接基团二甘醇酰基(羰基甲氧基乙酰基)共价结合形成所述的水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物。本发明还涉及所述药物化合物的制备方法及应用。其中R＝‑CH₃、‑CH₂CH₃、‑CH₂CH₂CH₃和‑CH₂CH₂CH₂CH₃；n＝5‑500。

技术领域

本发明涉及一种新的抗癌药物化合物及其制备方法和应用，特别是涉及一种水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物，包含该化合物的制备方法、制剂以及作为抗癌药物的应用。

背景技术

许多具有抗癌活性的化合物由于不溶于水和/或其它生物相容性溶剂，或在水和生物相容性溶剂中稳定性差已成为药物开发的一个障碍，往往导致药物开发时间延迟。据估计，多达百分之四十经筛选出的具有潜在价值的候选药物化合物由于其水溶性差而被拒绝进入制剂研究与开发阶段，并且百分之三十的现有药物是难溶性的。当前有数种技术正在研究和开发之中，以解决药物化合物溶解度差的问题，这些技术包括增加溶解度的配位剂技术、纳米颗粒技术、微乳液技术、增强溶解度的制剂技术、脂质体制剂技术、脂溶性和水溶性前药技术，以及新型的聚合物载药技术等。

卡巴他赛(cabazitaxel，式1)其分子结构如式1所示，几乎不溶于水。药理作用：卡巴他赛的抗癌作用机制和特点与多西他赛相似，属于抗微管类药物。它通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。它可与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定，从而抑制细胞的有丝分裂。临床主要用于治疗对多烯紫杉醇无效甚至病情加重的晚期前列腺癌患者。正在进行临床试验的其他主要适应症有脑癌、乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、卵巢癌等。

式1.卡巴他赛分子结构。

卡巴他赛抗肿瘤活性高，安全性及耐受性较好，自上市以来其临床应用日趋广泛，但与其他抗肿瘤药物一样，它对肿瘤细胞和正常细胞没有选择性识别作用，使得其副作用表现也尤为凸显，关于其不良反应的报道也逐渐增加，目前发现的主要不良反应有临床试验常见的不良反应，包括中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少、血小板减少、腹泻、疲乏、恶心、呕吐、便秘以及肾衰。因此不能用于治疗中性粒细胞计数小于1500mm³以及对Jevtana或山梨醇80有严重超敏史的患者。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物，具有高抗癌活性且毒性低；所述化合物不仅可以溶于水，而且在水溶液中能够形成纳米颗粒，且具有药物缓释功能。

本发明的另一目的在于提供所述的水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物的合成方法。

本发明的另一目的还在于提供一种包含所述的水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物的组合物，以所述的水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物为前药，可直接溶于水、生理盐水或葡萄糖溶液制成注射液。

同时，本发明的另一目的还在于提供所述化合物在制备抗癌药物中的应用。

本发明的水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物，含有亲脂性的抗癌药物活性部分和亲水部分，亲脂性的抗癌药物活性部分是具有抗癌活性的药物化合物分子卡巴他赛，亲水部分是水溶性烷氧基聚乙二醇酯，烷氧基聚乙二醇通过连接基团二甘醇酰基(oxydiacetyl，diglycoloyl，diglycolyl)与抗癌药物化合物卡巴他赛(docetaxel)以酯键共价结合形成本发明的抗癌药物化合物。

实现本发明目的采用以下技术方案：一种水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物，其分子式可以用以下通式I表示：