[发明专利]一种癸氧喹酯中间体2-羟基-5-硝基苯乙醚的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于兽药合成技术领域，具体涉及一种抗球虫药物癸氧喹酯中间体2-羟基-5-硝基苯乙醚的制备方法。

背景技术

球虫病是一种由单细胞寄生虫Eimeria(艾美耳)引起的寄生虫病，其病发导致的死亡率普遍在20％以上。寄生虫在小肠内成倍增殖导致阻止损伤，会降低家禽的采食量和对饲料中养分的吸收率，从而导致家禽肉和蛋的生产出现严重损失。随着家禽饲养数量的逐步增加，球虫病已成为影响养殖业产量和质量的严重威胁。

癸氧喹酯(Decoquinate)是一种喹啉类抗球虫药物,又名地考喹酯、敌球素，化学名为6-癸氧基-7-乙氧基-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯。本品为乳白色或淡黄色微粒粉末，无臭，不溶于水和乙醇，微溶于甲醇、氯仿和乙醚。其结构式如下：

它主要通过在初期阶段抑制子孢子发育，中期阶段杀灭早期裂殖体而发挥作用。癸氧喹酯进入子孢子细胞后，通过干扰DNA合成而阻止其发育。癸氧喹酯在球虫生活史的早期即开始发挥作用，从而避免家禽肠道受到损害。癸氧喹酯用作抗球虫病药物具有使用浓度低，基本无毒副作用，停药代谢快，不易产生抗药性等诸多优点，因此其在抗球虫药市场具有良好的应用前景。但现有制备4‐羟基‐6‐癸氧基‐7‐乙氧基‐3‐喹啉羧酸乙酯的方法存在产率低、成本高、污染严重等问题，因此，研制产率高、成本低的4‐羟基‐6‐癸氧基‐7‐乙氧基‐3‐喹啉羧酸乙酯的制备方法对于抗球虫药的推广应用有着重要的意义。

中国专利ZL201310275815.6采用邻羟基苯乙醚为原料，经混酸硝化、还原、缩合和浓缩结晶制得癸氧喹酯。所述反应在常温常压下即可进行，且具有工艺流程短的优点。但中间体2-羟基-5-硝基苯乙醚的合成，需用到硝酸/硫酸混酸硝化，产生大量废酸及有机酸性废水，从而导致严重的环境污染；混酸的强腐蚀性还会严重损坏设备；以及反应过程中发生的多硝化、氧化等副反应也会产生严重的安全隐患。

发明内容

为了解决现有的癸氧喹酯合成技术中存在的问题，本发明提供了一种癸氧喹酯中间体2-羟基-5-硝基苯乙醚的制备方法，以邻羟基苯乙醚为原料，采用N₂O₅作硝化剂进行绿色硝化，反应效率高、副反应少、无废酸污染，具体绿色环保生产的意义。

本发明解决技术问题所采用的技术方案为：

一种癸氧喹酯中间体2-羟基-5-硝基苯乙醚的制备方法，所述制备方法为：在反应容器中加入邻羟基苯乙醚和二氯乙烷，再于0℃缓慢滴加N₂O₅-二氯乙烷溶液，加毕于30-35℃反应1-2小时后，向反应液中加水，静置分层后取有机相，所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏去除溶剂得所需2-羟基-5-硝基苯乙醚。

作为优选，所述N₂O₅-二氯乙烷溶液的物质的量浓度为3mol/L。

作为优选，所述邻羟基苯乙醚与N₂O₅的摩尔比为：1:1.02-1.1。

作为优选，所述水的质量为邻羟基苯乙醚质量的1倍。

N₂O₅/CH₄Cl₂体系是一种温和的硝化体系,它具有反应条件温和、反应速率快、在非酸介质中进行、选择性好、收率高、三废少等特点。本发明的反应式如下：

2-羟基-5-硝基苯乙醚的硝化反应为快速反应，反应初期，随着反应时间的增加，产率逐渐增加，但2小时后，产率基本保持不变，因此本发明选择1-2小时为最佳反应时间。

2-羟基-5-硝基苯乙醚的硝化反应的最佳温度为30-35℃，反应温度过低时，分子碰撞和解离速率低，从而导致产率较低；反应温度过高时，反应过快，硝化取代的选择性过低，反应副产物增多。

本发明的有益效果为：

1、采用N₂O₅/C₂H₄Cl₂溶液作硝化试剂反应效率高、副反应少、无废酸污染，具体绿色环保生产的意义。

2、本发明所述制备方法制得的2-羟基-5-硝基苯乙醚纯度高达97％以上，收率高达95％以上。

3、本发明所述制备方法反应条件温和且工艺简单，易于操作，适合工业化生产。

具体实施方式