[发明专利]一种具有氧化还原响应性可降解水溶性抗肿瘤聚合物前药及其制备方法

说明书

本发明公开了一种具有氧化还原响应性可降解水溶性抗肿瘤聚合物前药及其制备方法，抗肿瘤聚合物前药具有特殊的梳型结构，以聚丙交酯为主链，側链上键接大量低聚聚乙二醇支链和抗肿瘤药物分子；其制备方法是将侧基含降冰片烯官能化的聚丙交酯依次与端基为叠氮基的低聚聚乙二醇单甲醚发生1,3‑偶极环加成反应，与巯基乙醇发生巯基‑烯点击化学反应，得到含低聚聚乙二醇支链和羟基侧基的梳型水溶性聚合物，以梳型水溶性聚合物引发二硫代二丙酸酐开环后，再进一步键接抗肿瘤药物分子，即得抗肿瘤聚合物前药；水溶性抗肿瘤聚合物前药载药量适中且可控，易降解，且具有氧化还原响应性；同时其制备方法经济、高效和无毒。

技术领域

本发明涉及一种具有氧化还原响应性可降解水溶性抗肿瘤前药及其制备方法，属生物医用高分子领域。

背景技术

在过去的十几年，高分子型纳米载体因其尺寸小，良好的生物相容性和可降解性、在血液循环系统中保留较长时间、载药量可控、容易进行化学改性和表面修饰等特点，被认为是最常用也是最简单的纳米药物传输载体。一般来说，根据药物担载的机制可将高分子型纳米载体分为三类包括通过化学键合的聚合物前药、通过疏水作用制备的聚合物胶束、通过物理包裹的聚合物囊泡。高分子型纳米载体相对于抗肿瘤小分子药物具有以下优势：提高难溶性药物溶解性，保护药物在未达到作用部位时不被提前降解；改善药物在体内作用的动力学和组织分布；减少小分子抗肿瘤药物对正常组织的毒副作用；不改变药物分子的同时能够改善药物的药理学性质；帮助药物穿过一些生物屏障，如上皮和内皮细胞；实现药物的胞内输送；可共传输不同物化性质、不同作用机理的小分子药物；可整合成像与治疗，实现药物传输的实时跟踪和疗效评价。

高分子键合药通常是指载体材料与药物之间通过共价键相互作用形成的纳米药物也被称为高分子前药。相对于通过物理包裹药物的聚合物胶束、囊泡，聚合物前药能有效的减少药物的暴释，提高疏水药物的溶解度；在血液循环中，载体材料可以有效保护药物分子，避免药物聚集，降解和钝化；延长药物的血液循环时间，通过主动或被动靶向促进药物在肿瘤组织富集；而进入肿瘤细胞后，药物分子可通过不同机制释放原药。通常，载体材料与药物之间通过酯键、肽键、pH响应的化学键等可降解的化学键进行连接，使其在细胞内通过溶酶体酶、还原性条件、内涵体低pH值等条件实现药物控制释放。

发明内容

针对现有技术中的抗肿瘤聚合物前药存在降解性差、载药量低、缺乏刺激响应性等问题，本发明的目的在于提供一种可完全生物降解，载药量适中且可控，具有氧化还原响应，含可修饰基团的抗肿瘤前药。

本发明的另一个目的是提供了一种经济、高效和无毒的制备高纯度抗肿瘤前药的方法。

为了实现上述技术目的，本发明提供了一种具有氧化还原响应性可降解水溶性抗肿瘤聚合物前药，具有式1或式2结构：

其中，

B为带羟基的抗肿瘤药物分子基团；

D为带氨基的抗肿瘤药物分子基团；

x为20～100，y为1～10，z为8～17，且x、y和z都为整数。

所述的带羟基的抗肿瘤药物分子基团为紫杉醇基团、多烯紫杉醇基团、阿霉素基团或喜树碱基团中一种或几种。

所述的带氨基的抗肿瘤药物分子基团为阿霉素基团。

本发明还提供了一种所述的具有氧化还原响应性可降解水溶性抗肿瘤聚合物前药的制备方法，该制备方法是：式3结构聚合物依次与端基为叠氮基的低聚聚乙二醇单甲醚发生1,3-偶极环加成反应、与巯基乙醇发生巯基-烯点击化学反应，得到式4结构聚合物；采用式4结构聚合物引发二硫代二丙酸酐开环，得到式5结构聚合物；所得式5结构聚合物与抗肿瘤药物分子发生酯化反应或缩合反应，即得；