[发明专利]普伐他汀钠药物共晶及其制备方法和用途

说明书

本发明属于有机药物共晶技术领域，具体涉及一种普伐他汀钠药物共晶及其制备方法和用途。所述普伐他汀钠的药物共晶包括共晶形成物与活性组分普伐他汀钠，其中，所述共晶形成物为氨基酸、脲类、金刚烷衍生物或其它小分子化合物。结果发现形成共晶前后，药品的吸湿性能发生了显著的变化，如赖氨酸和尿素的共晶引湿性增加，金刚烷胺盐酸盐形成的共晶在70％湿度以下基本不引湿。

技术领域

本发明属于有机药物共晶技术领域，具体涉及一种普伐他汀钠药物共晶及其制备方法和用途。

背景技术

普伐他汀钠，英文名为Pravastatin Sodium，化学名称为{1S-[1α(βS*，δS*)，2α，6α，8β(R*)，8aα]}-1,2,6,7,8,8a-六氢-β,δ,6-三羟基-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧代丁氧基)-1-萘庚酸单钠盐，是3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的竞争性抑制剂，是一种高效调脂药，并能显著减缓动脉粥样硬化进程，可用于高脂血症、家族性高胆固醇血症。不过，普伐他汀钠属于生物药剂学分类系统(BCS)中的三类药物，作为固体口服剂型仍存在很多的挑战，如生物利用度低(17％)、高水溶性、低渗透性，胃酸性环境中不稳定，强引湿性，多晶型(已有至少16种晶型报道)，且结晶过程不易控制等等。因此获得更高活性，质量易控，更好稳定性的药品化合物吸引了各国药品公司的关注。

药物共晶，或称多组分晶体，是一类在常温下均为固体的共晶形成物(cocrystalformer,CCF)和药物活性成分(activepharmaeeuticalingredient,API)，通过氢键自组装，或者带有饱和性和方向性的非共价键(如芳烃或苯环的范德华力，π-π共轭作用和卤键)组装形成的一种新型结构，各组分之间存在固定的化学计量比。药物共晶结构中的氢键或其它非共价键的形成不会发生改变分子本身的性质，也不会破坏分子内部固有的共价键。选择合适的CCF与药物活性成分API组成共晶，往往可以很大程度上改变药物的各种理化性质及药学性质，如熔点，溶解度，生物利用度，引湿性，化学稳定性等。共晶能够使药物的固体形态更丰富，尤其是对于无定形、非解离或pKa较低的活性药物成分，共晶是改变药物固体形态的一种重要手段。近年来共晶技术已成为药物研发的新途径，药物共晶的合成与性质使其在药物学、生物医学领域显示出了诱人的应用前景。超分子合成子和合成子竞争是共晶设计的基础。尽管合成子方法很成功，但是还不能准确预测哪些可以形成共晶，对于是否形成共晶还有其他未知的因素影响。

发明内容

本发明的目的是提供普伐他汀钠药物共晶。

本发明的再一目的是提供普伐他汀钠药物共晶的制备方法。

本发明的目的是提供上述普伐他汀钠药物共晶的用途。

根据本发明的普伐他汀钠药物共晶，包括各种共晶形成物(cocrystalformer,CCF)氨基酸、脲类、亲脂性的金刚烷衍生物与普伐他汀钠形成的共晶混合物。

其中，所选共晶形成物(cocrystalformer,CCF)如下所示：

氨基酸：组氨酸、赖氨酸、精氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸；脲类：硫脲、尿素；金刚烷衍生物：1-金刚烷胺盐酸盐、1-金刚烷甲酸；其它小分子：糖精、苹果酸。

根据本发明的普伐他汀钠药物共晶制备方法包括以下步骤：

将等摩尔量的普伐他汀钠与CCF分子置于玛瑙研钵中，向其中加入甲醇或水，然后进行研磨，在研磨的过程中再不断补加甲醇或水，研磨30min，取出，置于真空干燥箱中在60℃干燥，得到普伐他汀钠药物共晶。