[发明专利]并环类PI3K抑制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及并环类PI3K抑制剂、或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂及药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的应用。

背景技术

PI3K-AKt-mTOR信号通路在生物体内众多细胞信号通路中占据相当重要的地位，参与细胞调控如增殖、代谢、生长、分化、凋亡等多种生命活动，在炎症、肿瘤、代谢类疾病和心血管疾病的发病机制中起着重要作用。该信号传导通路可以通过参与细胞自噬以及抑制细胞凋亡等机制诱导肿瘤发生(Amin等，Role of the PI3K/Akt,mTOR,and STK11/LKB1 pathways in the tumorigenesis of sclerosing hemangioma of the lung.,2008,38-44.)。PI3K-AKt-mTOR信号通路中比较热门的三个蛋白是PI3K、AKt和mTOR，以这三个蛋白作为抗肿瘤靶点的肿瘤治疗方案逐渐成为研究热点。

PI3K是细胞内重要的信号转导分子，根据PI3K的P110亚基结构特点和底物分子不同可将其分为三大类，其中第Ⅰ类PI3K功能最为重要(下面所述PI3K指的都是第Ⅰ类PI3K)。PI3K主要由催化亚基P110和调节亚基P85组成。PI3K可被生长因子、细胞因子、激素等细胞外信号刺激激活。PI3K的激活可使膜磷酸肌醇磷酸化，催化肌醇环上3位羟基生成3,4-二磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol-3,4-biphosphate，PI-3,4P2)及3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate，PI-3,4,5P3)，它们均可作为第二信使在细胞中传递信号，介导PI3K的多种细胞功能，如这些脂质产物可通过与Akt的PH(pleckstrin homology)区结合来激活Akt。肿瘤抑制基因RTEN(phosphatase and tensin homologue)表达产物可诱导3-磷酸肌醇去磷酸化，从而可对PI3K途径进行负调节。

通过抑制PI3K-AKt-mTOR信号通路发挥抗肿瘤作用的药物比较多，包括PI3K/mTOR双重抑制，例如Dactolisib、VS-5584、PI-103、GSK1059615、SAR245409等，这些药物大多处在临床实验阶段；也有单独的mTOR抑制剂，比如Rapamycin、Everolimus、AZD8055等；然而，因mTOR抑制剂本身是一种免疫抑制剂，该抑制剂易带来真菌或其他微生物的感染等副作用；除此之外，服用mTOR抑制剂后，部分患者还会产生一种非特异性的肺部炎症—间质性肺炎。最近研究表示Rapamycin也易对mTORC2的活性产生干扰，产生类似的症状，如糖耐量下降及胰岛素不敏感等。PI3K-AKt-mTOR信号通路抑制剂中更优选药物是PI3K抑制剂，PI3K存在不同的亚型，不同亚型具有不同的功能，而抑制肿瘤细胞生长的最佳方案是有选择的对突变亚型进行抑制，PI3K众多亚型有基因突变发生，突变率最高的是PI3Kα，有研究报道，PI3Kα抑制剂也可以降低其他亚型抑制剂带来的血小板降低、贫血、转氨酶增高等副作用(Brana&Siu,BMC Medicine,Clinical development of phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors for cancer treatment,2012,10-161)。但也有研究报道，只抑制PI3Kα会导致胰岛素抵抗，带来高血糖等副反应(jia S,Liu Z,Zhang S,et al,Nature,Essential roles of PI(3)K-P110βin cell growth，metabolism and tumorigenesis,2008,454:776-779.)。另有研究发现抑制PI3Kβ的突变有利于抑制由PTEN缺失引发的肿瘤(Kevin D.Courtney,Ryan B.Corcoran,and Jeffrey A.Engelman,journal of clinical oncology,2010,28,1075-1083.)，如果可以对PI3K的多种亚型同时产生抑制作用，则可以产生多重治疗效果，对于针对该领域内的药物研发产生显著影响，并为临床多重疾病，特别是肿瘤的治疗提供更多的选择。