[发明专利]一种可用于制备治疗冠状动脉粥样硬化药物的化合物及其制备方法、用途

说明书

技术领域

本发明涉及与治疗心血管疾病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对冠状动脉粥样硬化有治疗作用的一种肉桂酸骨架的化合物，其制备方法以及含有它们的药物组合物。

背景技术

心脑血管疾病就是心脏血管和脑血管的疾病统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生缺血性或出血性疾病。是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50％以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。

其中冠状动脉硬化是极为常见的一种心脑血管疾病，动脉粥样硬化是动脉硬化的血管病中常见的最重要的一种，其特点是受累动脉病变从内膜开始。一般先有脂质和复合糖类积聚、出血及血栓形成，纤维组织增生及钙质沉着，并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化，病变常累及弹性及大中等肌性动脉，一旦发展到足以阻塞动脉腔，则该动脉所供应的组织或器官将缺血或坏死。由于在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化。

动脉粥样硬化是动脉硬化的一种，大、中动脉内膜出现含胆固醇、类脂肪等的黄色物质，多由脂肪代谢紊乱，神经血管功能失调引起。常导致血栓形成、供血障碍等。也叫粥样硬化。

动脉粥样硬化的症状主要决定于血管病变及受累器官的缺血程度，主动脉粥样硬化常无症状，冠状动脉粥样硬化者，若管径狭窄达75％以上,则可发生心绞痛、心肌梗塞、心律失常，甚至猝死。脑动脉硬化可引起脑缺血、脑萎缩，或造成脑血管破裂出血，肾动脉粥样硬化常引起夜尿、顽固性高血压、严重者可有肾功能不全。肠系膜动脉粥样硬化可表现为饱餐后腹痛便血等症状。下肢动脉粥样硬化引起血管腔严重狭窄者可出现间歇性跛行、足背动脉搏动消失，严重者甚至可发生坏疽。

本发明公开了一种肉桂酸骨架的化合物，可用于制备治疗心血管疾病尤其是冠状动脉粥样硬化的药物。

发明内容

本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种能够用于制备治疗心血管疾病药物的式I化合物。

本发明的另一个目的是提供制备式I的化合物的方法。

本发明的再一个目的是提供含有式I的化合物作为有效成分与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物共同用于治疗心血管疾病。

本发明具有式I结构的化合物I具有下述结构式：

本发明所述式I化合物通过以下步骤合成：

化合物A进行酯化反应，得到化合物B，化合物B用溴化试剂处理得到化合物C，C在碱存在下与四氮唑反应得到化合物D，D经酰胺化反应得到化合物I。

本发明通过各项试验测定了如式I化合物对心血管疾病的活性。经试验表明，式I结构的化合物能用于制备治疗心血管疾病的药物，具有良好的开发应用前景。

以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。

附图说明

图1为本发明制备得到的化合物I的结构式。

图2位本发明制备得到的化合物I的反应方程式。

具体实施方式

实施例1：

将12mmol甲酸与15mmol三氯氧磷加入到20mL乙醚中，在50℃下搅拌30分钟，后加入10mmol化合物A、3mmolDCC搅拌在60℃下搅拌30分钟、反应10h后，将反应混合物倾入100mL冰水中，搅拌，用浓盐酸调节pH＝6，用50mL×3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到B的纯品，ESI-MS，m/z＝280.09([M+NH₄]⁺)。

8mmol化合物B溶于20mL甲苯中，冰水浴冷却下慢慢搅拌，慢慢滴加2.71g(10mmol)PBr₃溶于2mL干燥的二氯甲烷制成的溶液，滴加完毕后反应混合物在室温下搅拌半小时后倾入100mL冰水中，搅拌，用50mL×3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到C的纯品，ESI-MS，m/z＝342.01([M+H]⁺)。