[发明专利]虾青素在制备预防治疗肾小球纤维化和水肿药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及虾青素在制备治疗预防和治疗糖尿病肾病肾小球纤维化和水肿中的应用，更具体地说，本发明涉及虾青素在制备抑制肾小球纤维化和水肿中α-SMA和FN表达的药物中的应用。

背景技术

随着全球经济的发展，人类物质生活水平的提高，糖尿病的患病率越来越高。糖尿病肾病(DiabeticNephropathy，DN)是糖尿病最严重的慢性并发症之一，也是导致终末期肾脏疾病(EndStageRenalDisease，ESRD)的重要原因，DN是糖尿病的主要微血管并发症之一已得到公认。据国际糖尿病联盟(IDF)2013年的最新数据显示，目前全球糖尿病患者已达到3.66亿人，中国大约有1.14亿糖尿病患者，其中1/3患有糖尿病肾病，20岁以上人群糖尿病患病率已达9.7％，其中伴有慢性肾脏病变的约占25％-60％，远远超过其他国家。来自美国肾脏数据系统2013年年度数据报告显示，约30％的1型糖尿病和20％的2型糖尿病发展为DN，糖尿病约占终末期肾脏疾病(EndStageRenalDisease，ESRD)发病率的44.0％，现有患病率约占ESRD的37.8％^[1]。糖尿病肾病的患病率与病程关系极为密切，2型糖尿病病程＜5年约为7％-10％，20-25年为20％-35％，25年以上约为57％。美国Joslin临床报告显示^[2]，蛋白尿患者的平均病程为17年，出现蛋白尿后患者平均生存期为10年左右，6年内约25.0％，10年内约50.0％，15年内约75.0％的患者发生终末期肾衰。

糖尿病肾病病因和发病机制不清。目前认为系多因素参与，在一定的遗传背景以及部分危险因素的共同作用下致病。

1.遗传因素

男性发生糖尿病肾病的比例较女性为高；来自美国的研究发现在相同的生活环境下，非洲及墨西哥裔较白人易发生糖尿病肾病；同一种族中，某些家族易患糖尿病肾病，凡此种种均提示遗传因素存在。1型糖尿病中40％～50％发生微量白蛋白尿，2型糖尿病在观察期间也仅有20％～30％发生糖尿病肾病，均提示遗传因素可能起重要作用。

2.肾脏血流动力学异常

糖尿病肾病早期就可观察到肾脏血流动力学异常，表现为肾小球高灌注和高滤过，肾血流量和肾小球滤过率(GFR)升高，且增加蛋白摄入后升高的程度更显著。

3.高血糖造成的代谢异常

血糖过高主要通过肾脏血流动力学改变以及代谢异常引致肾脏损害，其中代谢异常导致肾脏损害的机制主要包括：①肾组织局部糖代谢紊乱，可通过非酶糖基化形成糖基化终末代谢产物(AGES)；②多元醇通路的激活；③二酰基甘油-蛋白激酶c途径的激活；④已糖胺通路代谢异常。上述代谢异常除参与早期高滤过，更为重要的是促进肾小球基底膜(GBM)增厚和细胞外基质蓄积；增加肾小球毛

4.高血压

几乎任何糖尿病肾病均伴有高血压，在1型糖尿病肾病高血压与微量白蛋白尿平行发生，而在2型中则常在糖尿病肾病发生前出现。血压控制情况与糖尿病肾病发展密切相关。

5.血管活性物质代谢异常

糖尿病肾病的发生发展过程中可有多种血管活性物质的代谢异常。其中包括RAS，内皮素、前列腺素族和生长因子等代谢异常。

临床表现和疾病分期

糖尿病肾病是糖尿病全身微血管病性合并症之一，因此发生糖尿病肾病时也往往同时合并其他器官或系统的微血管病如糖尿病视网膜病变和外周神经病变。1型糖尿病病人发生糖尿病肾病多在起病10-15年左右，而2型糖尿病病人发生糖尿病肾病的时间则短，与年龄大、同时合并较多其他基础疾病有关。

根据糖尿病肾病的病程和病理生理演变过程，Mogensen曾建议把糖尿病肾病分为以下五期：

1.肾小球高滤过和肾脏肥大期

这种初期改变与高血糖水平一致，血糖控制后可以得到部分缓解。本期没有病理组织学损伤。

2.正常白蛋白尿期

GFR高出正常水平。肾脏病理表现为GBM增厚，系膜区基质增多，运动后尿白蛋白排出率(UAE)升高(＞20μg/min)，休息后恢复正常。如果在这一期能良好的控制血糖，病人可以长期稳定处于该期。

3.早期糖尿病肾病期，又称“持续微量白蛋白尿期”

GFR开始下降到正常。肾脏病理出现肾小球结节样病变和小动脉玻璃样变。UAE持续升高至20～200μg/min从而出现微量白蛋白尿。本期病人血压升高。经ACEI或ARB类药物治疗，可减少尿白蛋白排出，延缓肾脏病进展。