[发明专利]锌指蛋白418（ZNF418）在治疗心肌肥厚中的应用

说明书

技术领域

本发明属于基因的功能与应用领域，特别涉及一种锌指蛋白418（ZNF418）在治疗心肌肥厚中的应用，具体是在制备预防、缓解和/或治疗心肌肥厚药物中的应用。

背景技术

肥厚型心肌病（hypertrophiccardiomyopathy，HCM）是心衰的主要危险因素之一，随着血流动力学负载和神经激素的持续应激存在，由生理性肥厚发展成为病理性心肌肥厚，最终导致心率不齐、心衰、猝死[1,2,3]。多种因素可以导致心肌肥厚反应，例如：压力负荷、苯肾上腺素（PE）、血管紧张素II（AngII）等，最终导致心肌细胞变大，胶原蛋白合成增加，血管周及间质纤维化加重等相应的生理病理变化，甚至能影响到许多编码胚胎蛋白亚型基因的表达。这些与心肌肥厚疾病相关的胚胎基因有心肌肥大标志物：心房利钠肽（ANP）、脑钠肽（BNP）、调节钙调磷酸酶相互作用蛋白1.4（MCIP1.4）、β-肌球蛋白重链（β-MHC或Myh7）、骨骼肌α-肌动蛋白（Sk·α-A）等以及心肌纤维化因子：Collagen1a、CollagenIII、MMP2、MMP9、Fibronectin等，它们的表达在肥厚性应激时会被逐渐加强[4,5,6,7,8]。在过去有关心肌肥厚的研究结果，证明了心肌肥厚反应涉及到了大量的信号转导通路（MAPK信号通路、PI3K/Akt信号通路、PKC信号通路等）[9,10,11]。这些细胞内信号级联能激活就像：激活剂-1（AP-1）一样的各种转录调节因子，然后去改变一些如ANP、Myh7、BNP、MCIP1.4、Sk·α-A等基因的表达，进而使心肌肥厚进一步恶化[6,12]。到目前为止，众多的研究说明了HCM发病复杂，但其机制仍不十分明确，且临床也没因此而有特殊有效的治疗药物及方案。因此，进一步研究心肌肥厚的发生发展机制，对改善HCM患者心脏功能和降低或延缓心衰的发病、降低猝死率具有重要的意义。

KRAB/C2H2锌指蛋白家族是一类具有KRAB盒子和串联的C2H2型结构的转录因子家族。到目前为止，这个家族的成员是已知的在脊椎动物中存在的最大的一个转录因子家族，它们涉及到了肿瘤抑制、肿瘤转化，细胞增殖、分化、凋亡等方面[13,14,15]。串联C2H2型（又称Krüppel样）锌指蛋白群是一类存在于真核细胞中的定义明确的DNA结合蛋白,人类中大约有700个基因具有C2H2结构[16]。且C2H2型锌指基因也被确定参与了细胞生长调节，细胞增殖，肿瘤形成和胚胎发育[17]。而C2H2型转录因子中约三分之一具有KRAB调控结构域，这个结构域是由一个A盒子和B盒子组成。具有KRAB结构的锌指蛋白在细胞发育、周期、增殖中起着重要的调控作用[18-20]。ZNF418，是李永青等人于2008年克隆出的具有KRAB结构域和C2H2结构的KRAB/C2H2锌指蛋白基因，而且发现它在人体组织中广泛表达，其中以心脏表达最高[21]。KaimeiLuo等人也证明了另外一个KRAB/C2H2锌指蛋白基因ZNF382可能涉及到心脏疾病的发生发展[22]。另外两个经典的C2H2型锌指蛋白，Egr-1和Krox20（别名Egr-2）是通过MAPKs中的MEK-ERK和p38信号通路被调节的[23-25]。我们已知，MAPK信号通路已经有很多研究证实参与到了心肌肥厚的病理发生过程。如ZNF382、Egr-1和Krox20一样，ZNF418也表达在心脏，同样也是C2H2锌指蛋白家族一员。此外，ZNF418的发现者李永青教授等人还发现ZNF418能抑制AP-1的转录表达。而众所周知，抑制AP-1可以保护左心室心肌细胞对抗肥厚和凋亡[26-30]。因此，我们有证据考虑ZNF418在病理性心肌肥厚的发病机制当中也可能充当着一个调节者地位。

参考文献：

[1]MaronBJ,MaronMS:Hypertrophiccardiomyopathy.Lancet2013,381:242-55.

[2]LiaoX,HaldarSM,LuY,etal.Krüppel-likefactor4regulatespressure-inducedcardiachypertrophy.JMolCellCardiol.2010,49(2):334-8

[3]JiangDS,WeiX,LiH,etal.IRF8suppressespathologicalcardiacremodellingbyinhibitingcalcineurinsignalling.NatCommun.2014,5:3303