[发明专利]锌指蛋白394（ZNF394）在治疗心肌肥厚中的应用

说明书

本发明公开了锌指蛋白394在保护心脏功能、抗心脏纤维化和/ 或预防、缓解和/治疗心肌肥厚中的应用，属于基因的应用领域。本发明确定了在发生心肌肥厚的模型中，ZNF394的表达和正常组相比显著降低；抑制ZNF394表达显著促进了心肌肥厚、纤维化，恶化心功能，促进ZNF394过表达则显著抑制了心肌肥厚、纤维化，保护心功能。ZNF394可作为药物靶标，用于在筛选保护心脏功能、抗心脏纤维化和/ 或预防、缓解和/治疗心肌肥厚的药物；ZNF394可作为基因治疗中的靶基因，用于设计和制备保护心脏功能、抗心肌肥厚和/ 或预防、缓解和/治疗心肌肥厚的药物和/或生物学试剂，为心肌肥厚的治疗提供了一条有效的新途径。

技术领域

本发明属于基因的功能与应用领域，特别涉及一种锌指蛋白394（ZNF394）在治疗心肌肥厚中的功能和应用，具体是在制备预防、缓解和/或治疗心肌肥厚药物中的应用。

背景技术

心肌肥厚（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是心肌对长期生物力学压力或容积负荷增加的代偿性反应，常见于高血压、主动脉瓣狭窄等心血管疾病，其主要表现为心肌细胞体积增大、蛋白合成增多、细胞外基质增多等特征[1-3]。高血压、老年退行性主动脉瓣疾病在我国呈逐年上升趋势。由高血压等疾病所致的心肌肥厚、高血压心脏病发病率也随之增加。尽管心肌肥厚最初可以使心肌细胞增大，心肌收缩力加强，是一种维持正常心输出量的代偿机制，但长期持续性的压力或容积负荷过重则会引起心肌重构，同时由于心肌需氧量增大，而冠状动脉血供相对不足，引起心肌缺血、心肌细胞凋亡，进而导致失代偿，从而引起心力衰竭、恶性心律失常、甚至猝死等[4,5]。研究表明随着心脏左室肥厚的发生发展，心肌缺血、室性心律失常、心力衰竭、猝死等心血管事件的发生率增加了6～10倍[6]。

目前认为心肌肥厚是一种多种因素参与调节的复杂的动态过程。研究发现长期的生物力学压力和/或容积负荷过度，使心室壁应力增加，导致心肌肥厚。此外，血管紧张素II(Ang II)、内皮素(ET)、儿茶酚胺、转化生长因子-β(TGF-β)等各种胞外刺激信号可诱导核内基因表达的改变，从而导致心肌细胞肥大[7-11]。从分子水平上看心肌肥厚的病变过程分三个环节：胞外肥厚刺激信号的出现、胞内信号转导及核内基因转录活化，最终诱发细胞发生肥大表型变化。目前研究已经显示多种信号通路参与心肌肥厚的过程。其中，钙调神经磷酸酶calcineurin/NFAT、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)与PI3K/Akt/GSK3β信号转导通路以及由这三条通路所调节的下游转录因子MCIP1.4、NF-κB、AP-1、MEF2、mTOR等在心肌肥厚的发生发展中起着重要作用[1,2,12-17]。钙调神经磷酸酶(calcineurin) 是一种受钙离子及钙调素调节的多功能信号酶，可通过使活化T细胞核因子(nuclear factor ofactivated T cells，NFAT)转位入核，调节核内肥大基因(ANP、BNP)的表达[18,19]。MAPK包括三个亚家族[20]：ERKs，JNKs 和p38-MAPK。磷酸化的MAPKs激活促进与心肌肥厚有关的下游转录因子NF-κB，AP-1, MEF2, NFAT等的转录活性，而调节细胞基因转录和蛋白合成，引起心肌细胞肥大，导致心肌肥厚 [20]。PI3K/Akt/GSK3β信号转导通路是心肌细胞肥大发生发展中另一条重要的信号通路。研究发现压力负荷引起的机械刺激可激活 PI3K/Akt/GSK3β 信号通路。磷酸脂酰肌醇-3 激酶(PI3K)活化后激活下游重要靶点AKT, AKT通过 3个下游底物：雷帕霉素靶体蛋白(mTOR)和糖原合成激酶(GSK3β)的激活以及 FoxO的失活而增加蛋白合成，促进转录因子易位，调节肥大基因，从而引起心肌细胞肥大。到目前为止，众多的研究说明了 HCM 发病复杂，但其机制仍不十分明确，且临床也没因此而有特殊有效的治疗药物及方案。因此，进一步研究心肌肥厚的发生发展机制，对改善 HCM 患者心脏功能和降低或延缓心衰的发病、降低猝死率具有重要的意义。