[发明专利]A20结合的核因子抑制蛋白2（ABIN2）在治疗心肌肥厚中的功能及应用

说明书

技术领域

本发明属于基因的功能与应用领域，特别涉及一种A20结合的核因子抑制蛋白2（A20-BindingInhibitorsofNF-κB2，ABIN-2）在治疗心肌肥厚中的功能及应用。

背景技术

心肌肥厚是心肌细胞应对神经体液因子刺激及机械应力负荷改变所做出的适应性代偿反应，是一个复杂的而且合并众多因素参与调节的动态过程，同时也是高血压病、瓣膜病、心肌梗死、心肌病等大多数心血管疾病发生发展中所需要共同经历的病理过程[1]。心肌肥厚是心脏对血流动力学负荷、血管紧张素、生长因子以及激素等多种心血管刺激因素所做出的适应性代偿反应，能够使心室壁压力降低，维持甚至能够提高心脏排血量；然而长期的应激将会导致持续性病理性心肌肥大，并伴随有心脏形态和功能上的恶化，表现出炎症、纤维化及异常基因表达等变化。持续的心肌肥厚能导致扩张性心肌病、心力衰竭甚至猝死，因此心肌肥厚明显增加了心力衰竭的发病率和病死率，已经成为了心力衰竭等心血管疾病的独立危险因素及不良预后的信号[2]。近几十年来，随着我国人民生活水平的提高，饮食习惯随之改变，高血压、冠心病等常见心血管疾病的发病率的不断提高，心肌肥厚继而导致的室性心律失常、心源性猝死、心肌缺血及心力衰竭等心血管事件的发生率正在逐年上升，较之前提高了6~10倍[3-5]。近年来，全世界众多学者对心肌肥厚的发生发展机制开展了大量研究，发现了一些参与心肌肥厚病理生理过程的关键基因及重要信号传导通路，并且对其中的可干预因素进行了深入研究[6-8]。然而，心肌肥厚的发生发展机制至今仍未完全明确，现有的研究及发现在临床实践中仍具有一定的局限性，尚不能形成真正有效的针对心肌肥厚的防治措施。因此，发现参与心肌肥厚的特异性分子及信号传导通路，对进一步系统阐明心肌肥厚发生发展机制，从细胞分子水平对心肌肥厚进行调控，探索新的防治心肌肥厚的治疗靶点，具有非常重要的理论和实践意义。

A20结合的核因子抑制蛋白2（A20-BindingInhibitorsofNF-κB2，ABIN-2）是ABIN家族的三个成员（ABIN-1、ABIN-2和ABIN-3）之一，正常情况下主要位于细胞质中。除了大脑，ABIN-2在多种组织和细胞中均有表达。其蛋白结构包括AHD1、AHD2和AHD4三个重要结构域。当ABIN2在肝脏中过表达时，其可以显著降低肝脏的再生能力，在血管内皮细胞中具有抑制凋亡的功能，可以显著抑制由于Tie-2激活所导致的内皮细胞凋亡。除此之外，关于ABIN-2在心血管疾病中的作用未见报道。

参考文献：

1.HeinekeJ,MolkentinJD.Regulationofcardiachypertrophybyintracellularsignallingpathways.NatRevMolCellBiol.2006;7(8):589-600.

2.HillJA,OlsonEN.CardiacPlasticity.NEnglJMed.2008;358(13):1370-80.

3.ZileMR,GottdienerJS,HetzelSJ,McMurrayJJ,KomajdaM,McKelvieR,BaicuCF,MassieBM,CarsonPE.Prevalenceandsignificanceofalterationsincardiacstructureandfunctioninpatientswithheartfailureandapreservedejectionfraction.Circulation.2011;124(23):2491-501.

4.MuddJO,KassDA.Tacklingheartfailureinthetwenty-firstcentury.Nature.2008;451(7181):919-928.

5.vanBerloJH,MailletM,MolkentinJD.Signalingeffectorsunderlyingpathologicgrowthandremodelingoftheheart.JClinInvest.2013;123(1):37-45.

6.MailletM,vanBerloJH,MolkentinJD.Molecularbasisofphysiologicalheartgrowth:fundamentalconceptsandnewplayers.NatRevMolCellBiol.2013;14(1):38-48.