[发明专利]曲美他嗪在防治脓毒症心功能不全中的新作用

说明书

技术领域

本发明涉及药物新用途领域，具体为曲美他嗪在防治脓毒症心功能不全中的新用途。

背景技术

盐酸曲美他嗪(Trimetazidine)，化学名称为：1-(2，3，4-三甲氧基苯甲基)哌嗪二盐酸盐。正常心肌的能量(ATP)供给60％～70％来自游离脂肪酸β氧化，20％～25％为葡萄糖氧化，5％～10％为糖酵解。游离脂肪酸氧化产生等量ATP的耗氧量比葡萄糖氧化的耗氧量高，而且高水平游离脂肪酸氧化可明显抑制葡萄糖氧化的速率。心肌缺血时交感神经兴奋，儿茶酚胺水平升高，继而导致血中游离脂肪酸水平升高；心肌能源供给中游离脂肪酸氧化增加至80％～90％；葡萄糖酵解和葡萄糖氧化的耦联失调，致使心肌细胞内H⁺、Ca²⁺及Na⁺超载，引起细胞酸中毒和损害，使心肌工作效率降低，同时耗能增加。因此，优化心肌能量代谢，尤其是抑制游离脂肪酸氧化，加强心肌葡萄糖代谢有利于减轻心肌缺血引起的组织损伤，改善心肌功能。曲美他嗪可抑制游离脂肪酸代谢，使游离脂肪酸代谢减少，从而使心肌以葡萄糖代谢为主产生能量，在冠状动脉病变而心肌供氧受到限制时，提高氧的利用度，产生更多的高能磷酸键，以缓解心肌缺血症状，并维持心肌的存活和心脏的功能。另外，曲美他嗪使游离脂肪酸代谢产生的乙酰辅酶A减少，从而刺激丙酮酸脱氢酶，间接使葡萄糖氧化得到加强。

曲美他嗪还能提供代谢性心肌细胞保护作用，主要是通过减少细胞内H⁺、Ca²⁺、Na⁺的超载，提高乳酸的利用率，减少细胞的酮体产生，有效抑制缺氧所致的细胞酸中毒来实现的。在实验性心肌缺血模型中，曲美他嗪可改善心肌收缩力，缩小梗死面积；抑制细胞内pH值和ATP的降低；减少中性粒细胞堆积，抑制自由基对心肌细胞的损害，增加心肌细胞对低氧应激的耐受能力。曲美他嗪还具有维持线粒体的正常功能、使心肌细胞内氧自由基产生减少、抑制心肌组织中中性粒细胞浸润等作用，均对其抗心肌缺血作用有利。

曲美他嗪能降低血管阻力，增加冠脉血流量及周围循环血流量，促进心肌代谢及心肌能量的产生；能减低心脏工作负荷，降低心肌耗氧量及心肌能量的消耗，从而改善心肌氧的供需平衡。尚能增加对强心甙的耐受性。临床适用于冠脉功能不全、心绞痛、陈旧性心肌梗死等。对伴有严重心功能不全者可与洋地黄并用。

脓毒症是指各种致病微生物或其毒素存在于血液或组织中，是机体对感染的一种全身性炎性反应，进一步发展可导致感染性休克和多器官功能障碍综合征，是临床危重症患者死亡的主要原因之一。脓毒症患者中有40％～50％合并心脏功能不全，其中出现严重心力衰竭者约占7％。迄今为止，其发生机制尚未定论。细菌毒素、细胞因子等通过不同的途径造成心肌灌注不足、心肌能量代谢障碍及心肌细胞凋亡等，是脓毒症导致心脏损伤的重要机制。心肌能量代谢障碍是脓毒症心功能不全心肌细胞损伤的始动环节，是引起和促进心功能障碍发生、发展的重要因素。目前尚无治疗脓毒症心功能不全的药物。

发明内容

为了克服上述现有技术中的不足，本发明公开了曲美他嗪在防治脓毒症心功能不全中具有作为心功能保护药物的新用途，在细菌诱发的脓毒症心功能不全中有明显的保护作用。

本发明的目的是这样实现的：

曲美他嗪在防治脓毒症心功能不全中的具有作为心功能保护药物的新用途：

心肌能量代谢障碍是脓毒症心功能不全心肌细胞损伤的始动环节，是引起和促进心功能障碍发生、发展的重要因素。目前认为以下因素参与其中：

1.线粒体功能损伤：心肌线粒体是心肌能量代谢的主要场所，脓毒症时心肌线粒体也发生了一系列变化，线粒体功能障碍(如氧化磷酸化损伤、Ca²⁺超载)是心肌能量代谢改变的关键机制。在严重脓毒症病程中降低的是细胞氧耗而非组织氧供。由于＞90％氧耗用于线粒体生成三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate，ATP)，因此，线粒体功能障碍可能在脓毒症心肌抑制中有重要作用。

2.心肌脂类代谢紊乱：正常心肌ATP来源于线粒体氧化代谢，其中脂肪酸为60％～80％，丙酮酸氧化为10％～40％，糖酵解很少。脓毒症时心肌细胞能量氧化代谢由优先利用游离脂肪酸(freefattyacid，FA)变为优先利用葡萄糖供能。FA氧化减少的原因是过氧化合物酶体增值激活受体活性降低而引起参与FA运输与代谢的基因表达下调。