[发明专利]G蛋白信号转导调节蛋白10（RGS10）在治疗心肌肥厚中的功能及应用

说明书

本发明公开了一种G蛋白信号转导调节蛋白10（RGS10）在治疗心肌肥厚中的功能及应用，属于基因的功能与应用领域。本发明确定了RGS10的表达与心肌肥厚之间的相互关系，研究结果表明在发生心肌肥厚的模型中，RGS10的表达和正常组相比显著降低；抑制RGS10表达显著促进MEK‑ERK1/2信号通路的激活，促进了心肌肥厚、纤维化，恶化心功能；RGS10过表达则显著抑制MEK‑ERK1/2信号通路的激活，抑制了心肌肥厚、纤维化，保护心功能。因此，RGS10可作为靶基因，用于筛选或制备保护心脏功能、抗心脏纤维化和/或预防、缓解和/或治疗心肌肥厚的药物，为心肌肥厚的治疗提供了一条有效的新途径。

技术领域

本发明属于基因的功能与应用领域，特别涉及一种G蛋白信号转导调节蛋白10（RGS10）在治疗心肌肥厚中的功能及应用。

背景技术

心肌肥厚是一种多因素参与调节的复杂的疾病过程，其发生机制至今尚未完全明确。在长期的心脏压力和/或容积负荷过度情况下，心室壁的应力增加，同时机体的神经内分泌系统也发生改变，血管紧张素II（Ang II）、儿茶酚胺、内皮素等内源性刺激信号异常作用于心脏，最终导致心肌肥厚[1-3]。在临床上，许多心脏疾病也可引起心肌肥厚[4]，常见病因包括原发性或继发性高血压病、心脏瓣膜病、冠心病，以及先天性心脏病等。从心肌细胞所受应力增加及胞外刺激信号的诱导，到核内肥厚相关基因的转录活化，中间经过了复杂的信号通路调控网络。

在细胞和分子水平上，心肌细胞肥大过程主要涵盖3个环节：胞外肥大信号刺激、胞内信号通路转导及核内基因转录活化[5]。不同的肥大信号诱发特异的基因表达模式，信号转导通路在这一过程中扮演重要角色[6]。目前，明确与心肌肥厚相关的信号通路主要包括：钙调素依赖性蛋白激酶（CaMK）、钙调神经磷酸酶（calcineurin）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷酸脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/丝-苏氨酸蛋白激酶（Akt）和两面神激酶（JAK）/信号传导及转录激活因子（STAT）信号转导通路。Ang II、内皮素、儿茶酚胺等刺激物通过激活耦联Gαq/11蛋白的七次跨膜受体，使Gαq/11解耦联后激活小G蛋白来参与调控心肌肥厚[7]，Rho能激活蛋白激酶ROCK继而加强GATA4转录活性，最终促进心肌肥大[8]。Gαq/11解耦联后还可激活PLC、水解PIP2生成IP3和DAG，IP3增加胞内Ca2+浓度，DAG激活PKC-ERK1/2，这两者是向心性肥厚的重要步骤[9, 10]。ERKs是MAPK亚家族成员之一，是调节心肌肥大的级联反应的关键因素，在经过逐级磷酸化后，级联通路Raf-1-MEK1/2-ERK1/2被激活[11]。目前在Pubmed中涉及到RGS10的报道有61篇；而在涉及生理或病理生理相关课题中，以RGS10作为主要研究对象的报道仅有9篇[12-20]，囊括了炎性细胞粘附、破骨细胞分化、心房钾离子通道活性、肿瘤耐药性、神经细胞凋亡的研究。RGS10涉及的信号通路包括通过下调NF-κB的亚基p65磷酸化以及上调CREB活性来保护脂多糖刺激的神经元细胞[19]，通过抑制AKT信号通路的激活来改善肿瘤细胞对化疗药物的耐药性[17]，通过逆转Vav1-Rac1信号通路抑制T细胞粘附，还可通过细胞钙离子波动来调节calcineurin–NFATc1信号通路介导的破骨细胞分化[20]。目前，关于其在心肌肥厚疾病中的作用仍不清楚，还有待进一步研究。

参考文献：

[1] Ai, D., W. Pang, N. Li, et al., Soluble epoxide hydrolase playsan essential role in angiotensin II-induced cardiac hypertrophy, Proc NatlAcad Sci U S A 106 (2009) 564-9.