[发明专利](2S,3R,4R)-3,5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法及其中间体

说明书

技术领域

本发明涉及核糖内酯的合成领域，具体涉及(2S,3R,4R)-3,5-二取代-2-脱氧-2- 羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法及中间体，以及(2S,3R,4R)-3,5-二取代-2- 脱氧-2-卤代-2-羟基-D-核糖-γ-内酯的制备方法。

背景技术

(2S,3R,4R)-3,5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(式IV化合物)及 其衍生物是多种抗病毒、抗肿瘤活性成分的重要中间体，如2013年底被美国FDA 批准用于治疗慢性HCV感染的索菲布韦(Sofosbuvir)，该药对多种类型HCV感染 都有效，安全性高，而且对于GT2型、GT3型感染不需要与干扰素联用，是丙型 肝炎市场最具潜力的一个新药。(2S,3R,4R)-3,5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核 糖-γ-内酯和氟化试剂反应获得的(2R,3R,4R)-3,5-二取代-2-脱氧-2-氟代-2-甲基-D- 核糖-γ-内酯可以直接用于制备多种抗病毒、抗肿瘤药物。

目前已报道了制备(2R,3R,4R)-3,5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内 酯及其衍生物的路线。例如，US2006199783A1报道了如路线一所示的制备方法：

路线一：

该方法是以丙酮叉保护的D-甘油醛为原料，经四步反应得到(2S,3R,4R)-3,5- 二苯甲酰基-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(化合物1)。该路线收率较高， 但所述Wittig和Sharpless羟基化试剂价格高，而且四氧化锇毒性大，不适合工业 生产。

针对化合物1的原料化合物2，Tetrahedron:Asymmetry,2008,19,2417-2424 报道了如路线二所示的制备方法。其采用D-赤酮酸内酯为原料，经三步反应得到 (2R,3R,4R)-3,5-二羟基-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(化合物2)。其中，第 二步用到格氏试剂，条件苛刻，第三步氰化钠的Kiliani反应持续时间长，收率低， 分离困难，而且原料D-赤酮酸内酯价格昂贵，不适于应用在大规模生产中。另外， 第二步反应需要低温反应条件，反应条件苛刻，对设备的要求也比较高。

路线二：

WO2008045419和J.Org.Chem,2009,74,6819-6824中报道了(2S,3R,4R)-3,5- 二苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法，如路线三所示。其采 用不对称合成方法来控制C-2位的手性，但该路线较长，操作繁琐，收率偏低。 另外，在路线三所示的制备方法中，部分中间体不稳定，这导致中间体的质量不 容易控制，最终产品的质量也不稳定。

路线三：

中国发明专利公开CN103420955A公开了一种3,5-二苯甲酰基-2-脱氧-2-氟代 -2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法，其是使化合物2经苯甲酰化反应制得3,5-二 苯甲酰基-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(化合物1)，再由3,5-二苯甲酰基-2- 脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯和氟化试剂硫酰氟反应制得3,5-二苯甲酰基-2- 脱氧-2-氟代-2-甲基-D-核糖-γ-内酯。该方法没有公开化合物2的制备以及来源， 而化合物2的合成有较大困难，成本较高，因此，该方法也并不适于工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足提供一种新的制备 (2S,3R,4R)-3,5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯及其衍生物的方法和 中间体。

本发明同时还提供(2S,3R,4R)-3,5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-卤代-D-核糖-γ-内 酯的制备方法。

为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案如下：

一种制备(2S,3R,4R)-3,5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的中间体(II)， 其具有式II所示的结构：

其中，

R₁和R₂独立地为R”C(O)-；