[发明专利]4-苯基-2-吡咯烷酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种4-苯基-2-吡咯烷酮的合成方法，属于医药原料中间体合成技术领域。

背景技术

4-苯基-吡咯烷酮的化学式为：C₁₀H₁₁NO，是合成化学药物卡非多的重要中间体原料。卡非多在缓解情绪紧张和降低抑郁等方面有良好的效果，可作为一种抗抑郁药，镇痛药，肌肉松弛剂和心理刺激的药物。其合成方法均是将4-苯基-吡咯烷酮与溴乙酸乙酯反应然后再胺解得到。因此制备纯的4-苯基-吡咯烷酮显得尤为重要。

文献(PolishJournalofChemistry，83(9)，1629-1636；2009)以苯乙腈为原料，在-78℃，异丙基氨基锂的条件下，与溴乙酸乙酯反应合成出3-腈基-苯丙酸乙酯，然后再在CoCl₂/NaBH₄下还原，自缩合得到4-苯基-吡咯烷酮。此方法中3-腈基-苯丙酸乙酯的条件苛刻，不易大量生产。文献(IP.comJournal，11(12A)，4；2011)以4-硝基-3-苯基丁酸甲酯为原料在H2/Ni合成出4-苯基-吡咯烷酮，此方法原料不易获得。

在本发明中，我们已经开发了用于制备纯的4-苯基-2-吡咯烷酮的方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：基于上述问题，本发明提供一种4-苯基-2-吡咯烷酮的合成方法。

本发明解决其技术问题所采用的一个技术方案是：一种4-苯基-2-吡咯烷酮的合成方法，包括以下步骤：

(1)缩合反应：苯甲醛和硝基甲烷在碱性条件下，缩合反应得到硝基苯乙烯；

(2)加成反应：硝基苯乙烯和丙二酸二乙酯在三乙胺催化下，加成反应得到α-甲酯基-β-苯基-γ-硝基丁酸甲酯；

(3)加氢反应：α-甲酯基-β-苯基-γ-硝基丁酸甲酯加氢反应得到α-甲酯基-β-苯基-γ-四氢吡咯烷酮；

(4)水解反应：α-甲酯基-β-苯基-γ-四氢吡咯烷酮水解反应得到4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐；

(5)酯化反应：4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐和甲醇在硫酸催化下，酯化反应得到4-氨基-3-苯基丁酸甲酯盐酸盐，4-氨基-3-苯基丁酸甲酯盐酸盐在氨水作用下生成4-氨基-3-苯基丁酸甲酯；

(6)成环反应：4-氨基-3-苯基丁酸甲酯和甲苯回流得到4-苯基-2-吡咯烷酮。

进一步地，步骤(1)中苯甲醛和硝基甲烷的摩尔比为1：1～1：2。

进一步地，步骤(2)中硝基苯乙烯和丙二酸二乙酯的摩尔比为1：1.5～1：3。

进一步地，步骤(5)中4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐和甲醇的质量比为1：5。

本发明的有益效果是：整个反应所用原料廉价易得、条件温和、操作方便、收率好；反应所用溶剂均可回收利用，环境污染程度低。

具体实施方式

现在结合具体实施例对本发明作进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。

实施例1

缩合反应：在反应瓶中投入0.5mol苯甲醛、0.5mol硝基甲烷、适量溶剂甲醇，降温至0℃，滴加0.5molNaOH水溶液，10℃保温反应4小时，10℃滴加0.5mol盐酸水溶液，逐渐有淡黄色的结晶固体析出，离心，晾干得缩合物。

加成反应：在干燥的反应瓶中投入0.6mol丙二酸二乙酯、适量催化剂三乙胺，分批加入0.4mol缩合物，20℃保温反应3小时，加入乙醇搅拌10分钟，把反应液抽入到水中，搅拌析料，抽滤离心晾干。

加氢反应：在2L压力釜中投入0.5mol加成产物、300g溶剂乙醇，在Ni作用下加氢气置换三次，控制温度20℃、氢气压力10kg，直至不吸氢，过滤，浓缩，降温析料，得白色产物，HPLC含量>97％。

水解反应：在反应瓶中加入100g加氢产物、200g盐酸、200g水，加热回流10h，反应结束后，加活性炭过滤，浓缩母液至基本蒸干，加入适量丙酮，析料，抽滤离心，得固体88g，HPLC含量>99％。

酯化反应：在1L反应瓶中投入100g水解产物、500g甲醇和适量硫酸，回流10h，HPLC中控，降温倒入1L的冰水中，加入氯仿，缓慢加入氨水，用氨水调pH>9.5、温度<10℃，用氯仿多次萃取，合并，减压得到油状物。