[发明专利]柯义巴肽A类似物及其合成方法与应用

说明书

本发明提供柯义巴肽A类似物及其合成方法与应用，该方法包括提供肼树脂；采用活化剂，固相有机合成式A～式F中任一种肼树脂负载的环化前体；在氧化剂的存在下进行切割反应，使所得肼树脂负载的环化前体中的多肽链与树脂分离，得到多肽链环化前体；脱除所得多肽链环化前体上氮末端上的保护基P_NH后，采用缩合剂进行环合反应，得到式I所示化合物，其中式I及式A～式F的结构式与说明书记载的相同。本发明还提供一种式I‑1‑1所示的柯义巴肽A的异构体，其中式I‑1‑1的结构式与说明书记载的相同，该异构体具有良好的抗细胞过度增殖的活性。

技术领域

本发明是涉及柯义巴肽A类似物及其合成方法与应用，属于固相有机合成领域。

背景技术

US20120028905A1公开了McPhail等从巴拿马海洋蓝藻Leptolyngbya sp.中分离纯化得到的一种高度N-甲基化的天然环酯肽—柯义巴肽A(coibamide A)，其对肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、白血病以及中枢神经癌等都具有低纳摩尔的细胞毒性，同时对乳腺、中枢神经以及卵巢癌细胞具有较好的组织选择性。研究表明coibamide A是通过一种新的作用机制来抑制癌细胞增殖，因此，可将coibamide A作为一种具有良好前景的抗癌药物的先导物。然而，由于自然界中存在的coibamide A十分有限，采用从藻类中分离纯化coibamide A需要复杂的工艺，大量的有机溶剂，较长的时间，并且coibamide A的收率很低，无法满足研究以及应用的需求，例如无法满足对coibamide A进行相关药效学评估的需求。

2014年He Wei(Total synthesis of proposed structure of coibamide A,ahighly N-and O-methylated cytotoxic marine cyclodepsipeptide.TetrahedronLett.2014,55,6109-12)首次报道了一种coibamide A的全合成方法，该方法采用[(4+1)+3+3]的片段拼接策略，通过多步液相反应，合成了coibamide A。然而该合成方法需要多种缩合试剂，耗时长，并且由于在多肽缩合过程中存在氨基酸的消旋现象，因而合成效率很低。

相较于费时的液相合成方法，采用固相多肽合成方法(SPPS)可使coibamide A的合成简便、快速。2015年，Nabika等(Synthesis and biological evaluation of the[D-MeAla¹¹]-epimer of coibamide A.Bio.Med.Chem.Lett.2015,25,302-6.)以TCP树脂为固相载体，通过Fmoc策略合成了包含全部氨基酸单元的环化前体，以TFA/DCM(5:95，v/v)切除树脂后，最后通过在溶液中进行大环内酯化反应合成11位MeAla发生异构化的coibamide A的异构体，在环化反应中，环化收率仅3.8％，以第一个氨基的取代度计算，合成该coibamide A的异构体的总收率仅1％。

综上可知，现有技术提供的coibamide A的合成方法耗时长、收率低，并且由于反应过程中会发生消旋反应，也难以确保所合成的分子为所设计的目标分子。因此开发一种高效、快速合成coibamide A或coibamide A异构体或其类似物的方法，以满足研究以及应用的需求是本领域亟待解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种柯义巴肽A(coibamide A)类似物的合成方法，该合成方法可快速、高效的合成所设计的柯义巴肽A类似物。

本发明的另一目的在于提供一种柯义巴肽A的异构体，该异构体具有良好的抗细胞过度增殖活性。

本发明的再一目的在于提供所述柯义巴肽A的异构体的应用。

为实现上述目的，一方面，本发明提供一种柯义巴肽A类似物的合成方法，该柯义巴肽A类似物具有式I所示的结构式：