[发明专利]一种倒捻子素及其类似物的制备方法和用途

说明书

本发明属于创新药物和化妆品领域，具体涉及一种式(I)所示的倒捻子素(mangostin)以及式(II)所示的倒捻子素类似物的制备方法及其用途。本发明通过烯化反应及控制条件脱保护基，分别得到α‑，β‑和γ‑倒捻子素及其类似物。本方法制备产品纯度高，操作简便，产率高，成本低，适合大规模生产。β‑倒捻子素，γ‑倒捻子素，β‑甲氧基‑倒捻子素及其类似物，一方面具有紫外吸收能力和抗紫外线辐射作用，可单独作为防晒剂或者与其他防晒剂复配应用到化妆品中；另一方面，具有酸性鞘磷脂酶抑制活性，可作为酸性鞘磷脂酶抑制剂应用于制备预防和治疗与酸性鞘磷脂酶相关疾病的药物，主要涉及心脑血管疾病、神经系统疾病、肝疾病、肺疾病、自身免疫病、感染性疾病等。

技术领域

本发明属于药物化学和化妆品领域，具体涉及式(I)所示的倒捻子素(mangostin)以及式(II)所示的倒捻子素类似物的制备方法及其作为防晒剂、酸性鞘磷脂酶抑制剂的用途。

背景技术

山竹(Garcinia mangostana Linn.)是一种营养价值和药用价值极高的热带植物，广泛分布于东南亚地区，多年以来作为传统中药用于治疗腹痛、腹泻、白血病、败血症等疾病。山竹果皮中含有大量的生物活性物质，而倒捻子素(mangostin)是山竹果皮中一类重要的生物活性物质，因具有抗癌、抗菌、抗疟、抗病毒、神经保护、降血糖等多种药理活性而备受关注，主要包括α-倒捻子素、β-倒捻子素，γ-倒捻子素和β-甲氧基-倒捻子素。其中α-倒捻子素被报道具有抗紫外线辐射活性和酸性鞘磷脂酶抑制活性，而β-倒捻子素，γ-倒捻子素和β-甲氧基-倒捻子素在这两方面的活性均未见报道。

长期暴露于紫外线下可以引起各种皮肤损伤，出现皮肤光老化甚至出现皮肤癌变和其他皮肤病变。因此，防晒研究已经成为化妆品学、皮肤医学研究的热点，防晒剂的开发与研究已经成为研究者及消费者关注的焦点。酸性鞘磷脂酶(acid sphingomyelinase)是鞘脂类代谢的一种关键酶，催化鞘磷脂水解生成磷酰胆碱和神经酰胺。近年来，越来越多的研究表明酸性鞘磷脂酶过度激活在神经系统疾病、肝疾病、肺疾病、心血管疾病、感染性疾病、代谢类疾病等各种疾病的发生发展中起着重要作用。因此，寻找高效、高选择性酸性鞘磷脂酶抑制剂对于开发预防和治疗与酸性鞘磷脂酶相关疾病的药物具有重要意义。

鉴于倒捻子素独特的化学结构和良好的生物活性，深入展开倒捻子素的化学合成以及药效学研究对于发现新的临床药物具有重要意义。自然界中倒捻子素含量丰富，主要来源于山竹果皮，但是其提取分离过程复杂，周期长，工序繁琐，具有季节性，产率极低。目前已有学者对倒捻子素的全合成进行了报道。1981年，Hiok-Huang Lee首先报道了β-倒捻子素和β-甲氧基-倒捻子素的合成方法。2002年，日本学者Kazuhiko Iikubo采用分片段合成法，首次成功合成α-倒捻子素。上述合成方法存在一些缺陷：反应步骤长、反应条件苛刻、收率极低，大部分反应成本高、反应原料不易获得，很难应用于大规模生产。2011年，王进欣等人完成了α-倒捻子素、β-倒捻子素，γ-倒捻子素和β-甲氧基-倒捻子素的全合成。具体合成路线如下：