[发明专利]一种托匹司他有关物质的分析方法

说明书

本发明公开了一种托匹司他有关物质的分析方法。该方法采用高效液相色谱法对托匹司他的有关物质进行了测定。该方法经过方法学验证，专属性强，灵敏度高，重复性好，准确度高，能够有效控制托匹司他原料药有关物质。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种药物的分析检测方法，特别是对托匹司他及其有关物质测定的方法。

背景技术

托匹司他，英文名称为Topiroxostat，化学名称为4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶-2-甲腈，分子式为C₁₃H₈N₆，分子量为248.24，CAS号为577778-58-6，化学结构式如下：

托匹司他由日本富士药品株式会社研制，于2013年6月在日本批准上市。托匹司他是一种治疗痛风及高尿酸血症的药物，通过抑制黄嘌呤氧化还原酶，抑制尿酸的生成。新药或仿制药研发，杂质是影响产品的关键质量属性。杂质的结构、理化性质和毒性情况复杂因此有关物质检查研究常常是药品研发中的难点之一。药品在临床使用中产生的不良反应除了与主成分的药理活性有关外，与药品中存在的杂质也有很大关系。为保证临床用药的安全性，需要严格控制药品中的杂质。经检索，目前未见托匹司他及其有关物质分析方法的相关专利或公开文献报道。根据其工艺、化合物的性质、破坏性试验等条件来建立一种托匹司他及其有关物质的分析方法具有重要意义。

日本株式会社富士药品申请专利(CN1561340B)，在其公开的工艺中，回流反应时间长，杂质含量高，不利于原料药质量的控制，主要为2-氰基异烟酰肼的氰基不稳定、缩合产物的水解产生杂质E所致。工艺路线为专利CN1826335A的改进路线，在强酸性催化剂下，托匹司他降解杂质E和杂质H的含量增高，而杂质E和杂质H与托匹司他结构相似，较难分离。

托匹司他为三唑环，强酸及强碱也易开环，导致杂质B的含量增加。同时，托匹司他含有吡啶环，也可以进一步被氧化形成氮氧化物杂质，即为杂质F，在一定程度上影响托匹司他的质量控制，也需建立有效的分析方法实行严格控制。

除此之外，制备托匹司他工艺杂质也包括起始物料、中间体的残留及反应副产物等。因此开发一种托匹司他及其有关物质的分析方法，该方法能保证起始物料、中间体、工艺杂质及降解杂质有效分开、灵敏度高，具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于构建一种托匹司他有关物质的分析方法，该方法应专属性好，能将可能的降解杂质、可能残留的起始原料及中间体与主成分有效分开，且灵敏度高，可应用于托匹司他的杂质控制。主流制备托匹司他合成工艺如下：

工艺路线一：

工艺路线二：

本发明人针对上述托匹司他合成工艺(工艺路线一、工艺路线二)以及降解情况，优先鉴定了8个杂质，分别为杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H，杂质化学结构及控制标准如下：

本发明对色谱条件进行了筛选，能够将8个杂质有效分离，建立了有关物质分析方法，将分析周期控制在40min，主成分与各有关物质之间，各有关物质之间均能达到基线分离，达到了上述发明的目的。

本发明通过以下技术方案实现：

一种托匹司他有关物质的分析方法，其特征在于：