[发明专利]生物合成的脯氨酸/丙氨酸无规卷曲多肽及其用途

权利要求书

1.药物缀合物，包含

(i)生物合成的无规卷曲多肽或多肽区段，所述多肽或多肽区段包含仅由脯氨酸和丙氨酸氨基酸残基组成的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列由至少50个脯氨酸(Pro)和丙氨酸(Ala)氨基酸残基组成，

其中所述无规卷曲多肽或多肽区段包含选自以下的氨基酸序列：

AAPAAPAPAAPAAPAPAAPA(SEQ ID NO:1)，

AAAPAAAPAAAPAAAPAAAP(SEQ ID NO:3)，和

APAPAPAPAPAPAPAPAPAP(SEQ ID NO:51)

或作为这些序列的整体或这些序列的一部分的这些序列的环状排列形式或多聚体；以及

(ii)治疗活性药物，所述药物选自(a)包含具有或介导生物活性的氨基酸序列或是具有或介导生物活性的氨基酸序列的生物活性蛋白或多肽，和(b)小分子药物。

2.如权利要求1所述的药物缀合物，其中所述无规卷曲多肽或多肽区段包含由50至3000个氨基酸残基组成的氨基酸序列。

3.如权利要求1或2所述的药物缀合物，其中所述脯氨酸残基构成大于10％且小于75％的所述氨基酸序列。

4.如权利要求1-3中任一项所述的药物缀合物，其中所述无规卷曲多肽或多肽区段包含多个氨基酸重复，其中所述重复由脯氨酸和丙氨酸残基组成，并且其中不多于6个连续氨基酸残基是相同的。

5.如权利要求1-4中任一项所述的药物缀合物，其中所述具有生物活性的多肽、所述包含具有或介导生物活性的氨基酸序列或是具有或介导生物活性的氨基酸序列的生物活性蛋白或多肽选自结合蛋白、抗体片段、细胞因子、生长因子、激素或酶。

6.如权利要求5所述的药物缀合物，其中所述具有生物活性的多肽是结合蛋白，并且其中所述结合分子选自抗体、Fab片段、F(ab')₂片段、CDR衍生的肽模拟物、单链可变片段(scFv)、结构域抗体、凝集素、免疫球蛋白结构域、纤连蛋白结构域、蛋白A结构域、SH3结构域、锚蛋白重复结构域和脂质运载蛋白。

7.如权利要求1-6中任一项所述的药物缀合物，其中所述生物活性蛋白选自粒细胞集落刺激因子、人生长激素、α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、肿瘤坏死因子、红细胞生成素、凝血因子VIII、gp120/gp160、可溶性肿瘤坏死因子I和II受体、瑞替普酶、艾塞那肽-4、阿那白滞素、白介素-2、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、卵泡刺激素、葡糖脑苷脂酶、胸腺素α1、胰高血糖素、生长激素抑制素、腺苷脱氨酶、白介素11、凝血因子VIIa、凝血因子IX、hematide、λ-干扰素、瘦素、白介素-22受体α亚基(IL-22ra)、白介素-22、透明质酸酶、成纤维细胞生长因子18、成纤维细胞生长因子21、胰高血糖素样肽1、骨保护素、IL-18结合蛋白、生长激素释放因子、可溶性TACI受体、血小板反应蛋白-1、可溶性VEGF受体Flt-1和IL-4突变蛋白。

8.如权利要求1-7中任一项所述的药物缀合物，其中所述生物合成的无规卷曲多肽或多肽区段介导所述药物缀合物的增加的体内和/或体外稳定性。

9.如权利要求8所述的药物缀合物，其中所述增加的体内稳定性是与缺少所述无规卷曲多肽或多肽区段的对照多肽或对照缀合物的稳定性相比，所述药物缀合物的延长的血浆半衰期，所述药物缀合物包含所述生物合成的无规卷曲多肽或多肽区段，所述多肽或多肽区段包含仅由脯氨酸和丙氨酸氨基酸残基组成的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列由至少50个脯氨酸(Pro)和丙氨酸(Ala)氨基酸残基组成。