[发明专利]一种奥拉帕尼中间体的制备方法

权利要求书

1.一种奥拉帕尼中间体(IV)：2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢酚嗪-1-基)甲基]苯甲酸的制备方法，其特征在于以2-氟-5-甲酰基苯甲酸为原料制备制备奥拉帕尼(Olaparib)中间体的方法，包括如下步骤：a)、以2-氟-5-甲酰基苯甲酸为原料与(3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)磷酸二烷酯反应得到2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯甲酸，即中间体(V)；或b)、2-氟-5-甲酰基苯甲酸与苯酞反应得到中间体5-(2，3-二氢-1，3-二氧代-1H-茚-2-基)-2-氟苯甲酸，即中间体(Ⅵ)；c)、中间体V：2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯甲酸或中间体VI：5-(2，3-二氢-1，3-二氧代-1H-茚-2-基)-2-氟苯甲酸与水合肼反应得到奥拉帕尼中间体(IV)，见反应方程式(1)。

2.根据权利要求1所述的奥拉帕尼中间体(IV)的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

a)、2-氟-5-甲酰基苯甲酸和(3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)磷酸二烷酯溶液有机溶剂A中，零下10-100℃下滴加碱B，滴完继续反应直至原料反应完全，经后处理，得到中间体(V)：2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯甲酸；或

b)、2-氟-5-甲酰基苯甲酸与苯酞加入有机溶剂A中，加入强碱C，零下10-100℃反应直至原料反应完全，经后处理纯化得到得到中间体5-(2，3-二氢-1，3-二氧代-1H-茚-2-基)-2-氟苯甲酸，即中间体(VI)；

c1)、中间体V：2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯甲酸溶于溶剂D中，零下10-100℃下加入水合肼反应，直至原料反应完全，经后处理，得到奥拉帕尼中间体(IV)：2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢酚嗪-1-基)甲基]苯甲酸；或

c2)、中间体VI：5-(2，3-二氢-1，3-二氧代-1H-茚-2-基)-2-氟苯甲酸溶于溶剂D中，零下10-100℃下加入水合肼反应，直至原料反应完全，经后处理，得到奥拉帕尼中间体(IV)：2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢酚嗪-1-基)甲基]苯甲酸；

所述的有机溶剂A为二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、丙酮、二氧六环、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或它们的混合物；

所述的碱B为有机碱或者无机碱，尤其为二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、氢化钠、碳酸氢钠(钾)、碳酸钠(钾)、碳酸铯中的一种或它们的混合物；

所述的强碱C为甲醇钠，乙醇钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠。

所述的溶剂D为水、乙醇、甲醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、二氧六环中的一种或它们的混合物。

3.根据权利要求1和2中所述的奥拉帕尼中间体(IV)的制备方法，其特征在于：所述的步骤a)中，(3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)磷酸二烷酯为(3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯或(3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)磷酸二乙酯。

4.根据权利要求1和2所述的奥拉帕尼中间体(IV)的制备方法，其特征在于：所述的步骤a)中，2-氟-5-甲酰基苯甲酸与(3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)磷酸二烷酯反应的物质的量比为1∶0.1-10，尤其为1∶0.5-2。

5.根据权利要求1和2所述的奥拉帕尼及其类似物的制备方法，其特征在于：所述的步骤b)中，2-氟-5-甲酰基苯甲酸与苯酞反应的物质的量比为1∶0.1-10，尤其为1∶0.5-2。

6.根据权利要求1和2所述的奥拉帕尼中间体(IV)的制备方法，其特征在于：所述的步骤c)中，中间体V：2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯甲酸与水合肼反应的物质的量比为1∶0.1-50，尤其为1∶0.5-10。

7.根据权利要求1和2所述的奥拉帕尼中间体(IV)的制备方法，其特征在于：所述的步骤c)中，中间体VI：5-(2，3-二氢-1，3-二氧代-1H-茚-2-基)-2-氟苯甲酸与水合肼反应的物质的量比为1∶0.1-50，尤其为1∶0.5-10。