[发明专利]5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)罗丹宁在制备预防或治疗脑神经组织损伤的药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)罗丹宁或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗脑神经组织损伤的药物中的用途。

背景技术

脑卒中是目前全球第二大致死性疾病且致残率最高。卒中病人至少有60％由于脑损伤严重而死亡，只有3-10％的病人能最终恢复正常生活。脑卒中主要包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中是最普遍的一种，发病率约占67.3-80.5％。缺血性脑卒中通常是由于入脑动脉血流被阻断，脑内氧气和葡萄糖供应减少，触发细胞内一系列复杂的级联反应进而导致脑内细胞死亡及神经功能障碍，参见FriedlanderRM.Apoptosisandcaspasesinneurodegenerativediseases.NEnglJMed,2003,348(14):1365-1375。急性缺血性卒中治疗的关键在于尽早开通阻塞血管、挽救缺血半暗带，目前被证实有效的治疗方法是静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂溶栓，参见XuAD,WangYJ,WangDZ,等人ConsensusstatementontheuseofintravenousrecombinanttissueplasminogenactivatortotreatacuteischemicstrokebytheChineseStrokeTherapyExpertPanel.CNSNeurosciTher,2013,19(8):543-548；JauchEC,SaverJL,AdamsHP,等人Guidelinesfortheearlymanagementofpatientswithacuteischemicstroke:aguidelineforhealthcareprofessionalsfromtheAmericanHeartAssociation/AmericanStrokeAssociation.Stroke,2013,44(3):870-947；和LevyEI,SiddiquiAH,CrumlishA,等人FirstFoodandDrugAdministration-approvedprospectivetrialofprimaryintracranialstentingforacutestroke:SARIS(stent-assistedrecanalizationinacuteischemicstroke).Stroke,2009,40(11):3552-3556。但是静脉溶栓疗法带来的再灌注损伤的问题已越来越受到重视。临床现有抗脑缺血再灌注损伤的神经保护药物种类较少，亟需寻找更为有效的治疗药物。

脑缺血再灌注损伤使脑内神经元细胞内线粒体膜通透性改变及线粒体通透性转换孔的开放，细胞色素C的释放等等进而导致线粒体功能障碍。线粒体功能障碍是多种神经性疾病共同的病理生理基础，脑内神经元的正常生理活动尤其依赖于线粒体来产生ATP作为能量供体，参见Court,F.A.andColeman,M.P.Mitochondriaasacentralsensorforaxonaldegenerativestimuli.Trendsinneurosciences,2012,35(6):364-372。越来越多的研究表明脑卒中里神经元细胞的死亡与线粒体功能障碍有关，LiuW,TianF,KurataT,等人Dynamicchangesofmitochondrialfusionandfissionproteinsaftertransientcerebralischemiainmice.JNeurosciRes,2012,90(6):1183-1189；以及BesanconE,GuoS,LokJ,等人BeyondNMDAandAMPAglutamatereceptors:emergingmechanismsforionicimbalanceandcelldeathinstroke.TrendsPharmacolSci,2008,29(5):268-275。也是脑缺血再灌注损伤的一个重要机制。线粒体质量及数量上的动态变化对维持细胞内正常的能量平衡至关重要。细胞内的受损线粒体不仅无法产生能量，还会生成活性氧自由基(ROS)。一方面，能量需求旺盛的神经元因ATP的生成不足无法完成正常的生理活动，另一方面因受损线粒体的堆积导致氧化损伤，这种双重打击构成了多种神经疾病病理过程中的共同环节。因此调控并维持线粒体的正常功能对神经系统功能的执行至关重要。