[发明专利]多靶点型他米巴罗汀衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及多靶点型他米巴罗汀衍生物及其制备方法，以及这些化合物的医药用途，特别是在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

维甲酸受体是核受体(nuclearreceptors，NR)超家族的一个子家族，它由2类受体组成，分别为维甲酸受体(retinoicacidreceptors,RARs)和维甲酸X受体(retinoidXreceptors,RXRs)，RARs和RXRs又分别包括α、β和γ三个亚型。维甲酸类化合物(retinoids)是4000余个天然及合成化合物的总称，它们在结构与功能上均与维生素A(retinol)的代谢产物：全反式维甲酸(all-trans-retinoicacid,ATRA)有关。维甲酸类化合物具有广泛的生物学作用，在维持机体正常功能、抗肿瘤、治疗皮肤病和代谢疾病等方面具有重要的作用，其主要作用机制是通过结合和激活核受体RAR或RXR而调节靶基因的转录，进而调节功能性蛋白的表达来实现其生理作用。目前已上市的维甲酸受体亚型选择性药物包括他米巴罗汀(tamibarotene，AM80)和Bexarotene。

维甲酸类化合物临床应用中常见副作用有皮肤粘膜干燥，头痛，骨与关节疼痛，溃疡，恶心，呕吐等。ATRA、13-cisRA等经常出现耐药现象，这是限制维甲类化合物的主要原因，因为耐药的发生，导致疾病复发、疗效不佳甚至治疗失败；另外，一些维甲类药物长期用药的毒副作用较大，一方面影响了这类药物的疗效，另一面也使得病人的依从性降低，影响了药物的临床应用。

他米巴罗汀(Tamibarotene，AM80)化学名为4-[(5,5,8,8-四甲基-6,7-二氢萘-2-基)氨基甲酰]苯甲酸。由日本东光制药株式会社开发，是第一个上市的RARα亚型选择性激动剂，它针对ATRA的耐药性而开发，是对急性早幼粒细胞白血病复发患者具有显著分化诱导能力的药品。该药物显示对ATRA缓解后复发的APL具有显著有效性，对ATRA应答困难患者的有效性也可期待。与全反式维甲酸(ATRA)相比，其具有更高的疗效、更低的耐药性等优点，但是，其毒副作用包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症、皮疹、骨痛、维甲酸综合征和致畸胎作用等限制了它的临床使用。

羟基脲(Hydroxycarbamide，HU)是一种核苷二磷酸还原酶抑制剂，可阻止核苷酸还原为脱氧核苷酸，干扰嘌呤及嘧啶碱基生物合成，选择性地阻碍DNA合成，对RNA及蛋白质合成无阻断作用。它是一种周期性的特异性药，对S期细胞敏感。临床上用于恶性黑色素瘤、胃癌、肠癌、乳癌、膀胱癌等实体瘤的治疗。目前研究还发现它与丙戊酸协同作用，可以更好地调节骨髓性白血病细胞中的NKG2DLs配体从而加强NK细胞的介入，起到更好的抗白血病的作用。

5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-FU)化学名为2,4-二羟基-5-氟嘧啶，为嘧啶类的氟化物，属于抗代谢抗肿瘤药，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷核，干扰DNA合成。对RNA的合成也有一定的抑制作用，临床用于结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、肝癌、膀胱癌等。目前临床上有许多药物可与5-FU联合应用以增强细胞毒性，此外，已有一些与5-FU联合用药用于治疗白血病的研究。

来那度胺(Lenalidomide/Revlimid)化学名为3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。由美国Celgene公司开发，是沙利度胺的衍生物，临床上用于治疗骨髓增生异常综合征及与地塞米松联合用药治疗多发性骨髓瘤。来那度胺对细胞内多种生物途径都有影响。在临床Ⅰ、Ⅱ期研究中发现其对多种肿瘤有抑制作用，包括多发性骨髓瘤、前列腺癌、甲状腺癌、肾癌、黑色素瘤、肝癌、慢性淋巴细胞白血病。

他米巴罗汀(AM80)、羟基脲(Hydroxycarbamide)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、来那度胺(Revlimid)的化学结构式如下：

多靶点药物(multitargetdrugs)是当今新药研究的一个重要趋势，它指可以同时作用于同一疾病的多个不同病理靶点而发挥协同治疗作用的药物，其通过全面调节疾病相关的多个靶标而起到更佳的治疗效果、更少的副作用和更低的耐药性，尤其适用于治疗多病理机制和多基因相关的各种重大疾病，包括白血病及其他恶性肿瘤、中枢神经系统疾病、心血管疾病和代谢性疾病等。