[发明专利]叶绿素铜钠在制备治疗肝病药物中的新用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其是叶绿素铜钠在制备治疗肝病药物中的新用途。

背景技术

急性肝衰竭的机制在细胞层面上可以分为两类。其一，各种病原物和有毒物质对肝脏实质细胞(parenchymalcells,hepatocytes)的直接损伤，或者激活了细胞凋亡信号通路从而导致肝脏细胞的死亡。其二，免疫系统的过度反应，通过炎症细胞以及炎症因子的间接作用导致的肝脏细胞的损伤。这两种类型的机制可以认为分别是细胞内和细胞间水平。但是归根结底，导致急性肝衰竭的根本原因在于细胞死亡，包括细胞凋亡（apoptosis）、细胞自噬（autophagy）和坏死性凋亡（necrosis）。三者在现象上有一定区别：细胞凋亡会发生染色质紧缩、细胞核破裂、细胞收缩、质膜出现小孔，形成凋亡小体；自噬则是胞质中形成大量由双层膜包裹的空泡，即自噬泡，随后与溶酶体融合降解待分解物质为氨基酸、脂肪酸等为细胞所重新利用；坏死是非程序性细胞死亡，主要表现为细胞核的浓缩、破裂与溶解，胞质、细胞器膨大，最终导致质膜破裂。

在肝脏衰竭发病过程中，先天免疫和获得性免疫均在不同程度上参与其中，先天免疫早于获得性免疫发挥作用，并使得后者获得长久的免疫记忆。生物体内多种先天免疫细胞是机体抵抗病原物入侵的第一道防线。肝脏作为新陈代谢的中心，其中具有大量先天免疫细胞，如Kupffer细胞、NK/NKT细胞和树突状细胞（dendriticcell，DC），它们应对病原物可以做出免疫应答反应。

与主要在乙型肝炎相关的慢加急性肝衰竭中发挥作用的获得性免疫相比，先天免疫更多参与到急性肝衰竭，特别是参与到细胞凋亡、坏死引起的急性肝衰竭中。在肝脏受损早期多种免疫细胞的活化以及细胞因子的分泌能够激活免疫应答，杀伤肝细胞，而大量免疫细胞通过一系列精巧途径维持促炎症和抗炎症之间的平衡，一旦平衡被打破，引起免疫应答失调并超出肝脏修复范围，最终就会导致严重的肝损伤乃至肝衰竭。Kupffer细胞是驻留在肝脏的巨噬细胞，正常情况下多分化为M2型，处于免疫抑制状态，以维持肝脏内的免疫耐受。当肝脏受到病原物刺激发生急性肝损伤的早期，Kupffer细胞迅速分化为M1型，产生大量促炎因子，如TNF-α、IL-1、IL-6和IFN-γ，促进Th1免疫应答。而当急性肝损伤发展到中后期，则更多转化为M2型，释放免疫调节物质，如IL-4、IL-10和IL-13，抑制炎症，促进组织修复[62-65]。研究人员在刀豆蛋白A（concanacalinA，conA）诱导小鼠急性肝衰竭模型中发现Kupffer细胞相关的炎症因子上调，Kupffer细胞本身也发生凋亡以及功能障碍。我们之前的研究发现，IL-1能够通过自分泌信号直接激活血窦中的HSCs大量分泌MMPs，特别是MMP-9/13，从而导致肝脏细胞外基质（extracellularmatrices，ECM）结构崩塌以及肝脏实质细胞大量死亡，并由急性损伤发展为纤维化。临床数据显示，急性肝衰竭患者中M1型Kupffer细胞高表达sCD163与患者死亡率成正相关。在对24名接受了肝移植的暴发性肝衰竭患者检测后发现Kupffer细胞高表达FasL，通过Fas信号通路参与了肝脏细胞凋亡。NK细胞主要通过TRAIL介导的细胞毒性作用参与到肝损伤中。有报道称NK细胞在多种类型的肝损伤模型中发挥关键作用。在小鼠暴发性肝衰竭模型中，NK细胞通过Fas介导导致肝损伤，而在急转慢性肝衰竭模型中，小鼠在MHV-3感染后大量NK细胞募集至肝脏，肝脏内IFN-γ、TNF–α显著上升，NK细胞毒性明显增强。NKT细胞在conA诱导的急性肝衰竭中通过分泌IFN-γ、IL-4和参与Fas介导的肝细胞凋亡调控了肝脏损伤的进程。而Vγ4γδT细胞通过依赖于IL-17负调控NKT细胞，反向证明了NKT细胞参与到急性肝衰竭的发展中。

叶绿素铜钠（Sodiumcopperchlorophyllin）又称铜叶绿素钠，通过有机溶剂(如丙酮)提取蚕粪或植物叶子，经皂化(用氢氧化钠的甲醇溶液除去甲基和叶绿基酯基)后用氧化铜铜化而成。其化学命名为Sodiumcopperchlorophyllin，分子式为C34H29CuN4Na3O6，分子量：722.13。CAS号：65963-40-8。叶绿素铜钠为墨绿色粉末。易溶于水，略溶于醇和氯仿，微溶于乙醚，偏酸性(pH6.5以下)，如有钙离子存在时则有沉淀析出。