[发明专利]铁代谢改善剂

说明书

本申请是申请号为200780045678.X、申请日为2007年12月10日、发明名称为“铁代谢改善剂”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及改善生物体内铁代谢的铁代谢改善剂，特别涉及使接受了血液透析、血液过滤和血液过滤透析等血液净化疗法的慢性肾衰竭患者的生物体内铁代谢得到改善的铁代谢改善剂。

进而，本发明涉及通过对于接受血液透析、血液过滤和血液过滤透析等血液净化疗法的慢性肾衰竭患者给予该铁代谢改善剂而改善生物体内的铁代谢的方法，特别涉及通过使用含有该铁代谢改善剂的透析液和/或透析用补充液而使生物体内的铁代谢得到改善的方法。

进而本发明还涉及血液净化方法，该方法包含对于慢性肾衰竭患者，使用含有该铁代谢改善剂的透析液进行血液净化的血液透析和血液过滤透析，进而涉及血液净化方法，该方法包含对于慢性肾衰竭患者，使用含有该铁代谢改善剂的透析用补充液进行血液净化的血液过滤透析和血液过滤。

背景技术

接受了以血液透析为代表的血液净化疗法的慢性肾衰竭患者由于多种并发症而使其QOL(生存质量)降低或住院、死亡的危险率增高，作为其因子，存在有慢性炎症状态、营养障碍、动脉硬化、再者是促红细胞生成素(EPO)抵抗性肾性贫血，通过它们相互作用，而使预后恶化，这是普遍知道的事实。

与这些病况有关的一元机理还没有搞清，猜想其一个原因是伴随肾衰竭的铁代谢异常，即铁在各种脏器·组织中的蓄积以及由以催化铁的芬顿反应为介导的氧化应力(酸化ストレス)的增幅所导致的细胞障碍。

接受了血液净化疗法的慢性肾衰竭患者所发生的肾性贫血是由于伴随肾功能降低而在肾组织内产生的促红细胞生成素相对生成不足，从而骨髓中的红细胞生成减少的状态，作为对于其的治疗，可以使用人基因重组型促红细胞生成素(rHuEPO)制剂，另外最近，对于透析疗法引入前的保存期肾衰竭患者，也使用rHuEPO制剂。

但是，即使给予rHuEPO制剂，也散见由于对于EPO的造血反应性降低而不能使贫血得到改善的EPO抵抗性肾性贫血。其原因多是因为骨髓中的铁缺乏，而对于慢性肾衰竭，由rHuEPO治疗导致造血亢进，由此铁的需要增加的缘故。但是，已知有下述的状态，即，尽管由血清铁蛋白浓度可以判断储存了足够的铁，但进而通过给予铁，也缺乏改善贫血的功能性铁。

本发明人们搞清了透析患者的铁代谢异常的存在和其一部分机制(非专利文献1)。即，血液透析患者的血清铁与健常人相比是低的值，但血清铁蛋白浓度是有统计学意义的高值。另外这些患者的多核白细胞内铁浓度升高至健常人的3倍左右，同时铁蛋白浓度也升高至约1.5倍。

进而，即使仅对于血清铁蛋白浓度低的患者进行研究，仍然有同样的细胞内铁浓度的升高。

即，对于透析患者，与血清铁蛋白浓度无关，多核白细胞内的铁浓度升高。

在细胞内铁代谢中有铁输送蛋白参与。对于铁输送蛋白，在细胞水平，特别是对于十二指肠或网状内皮系细胞可以得到许多新的发现。作为向细胞内摄入铁的蛋白，除了摄入与3价铁(Fe³⁺)结合的转铁蛋白的转铁蛋白受体(TfR)以外，还已知有输送2价铁(Fe²⁺)的二价金属离子转运体1(DMT1)，另外作为向细胞外汲出铁的蛋白，已知有膜铁转运蛋白(フエロポ一チン)1(FP1)。

本发明人们另外对于多核白细胞的细胞内铁浓度的升高与铁输送蛋白的关联性进行阐明(非专利文献1)。即，确认TfR与铁向多核白细胞细胞内的摄入有关，FP1与铁的汲出有关。另外，可知在血液透析患者的多核白细胞中，与健康正常人相比，在mRNA水平和蛋白水平作为铁摄入蛋白的TfR表达增加，作为铁汲出蛋白的FP1表达降低。

以上暗示了对于血液透析患者，由于这些铁输送蛋白的调节异常，即“铁的包裹”，导致多核白细胞内的铁过剩蓄积。

在全身的细胞中都发现有铁输送蛋白，因此在透析患者的多核白细胞中确认的同样的表达变化即使在网状内皮系中也有发生的可能性。

生物体中最重要的铁代谢是在老化的红细胞网状内皮系中贪食、从血红蛋白将铁取出并在骨髓中用于造血而使铁再利用的所谓再生体系。通过该体系，一天有约20～25mg的铁得到再利用。当在肝脏或脾脏的网状内皮系和骨髓巨噬细胞中产生“铁的包裹”时，铁代谢的再生体系丧失，虽然血清铁蛋白值为高值，但陷入铁不足的功能性铁缺乏的状态。