[发明专利]一种盐酸伊托必利的制备方法

权利要求书

1.一种盐酸伊托必利的制备方法，其特征在于，

第一步：N，N-二甲基氯乙烷盐酸盐IV和苯酚X在氢氧化钠或氢氧化钾作用下，反应得到化合物XI：

第二步：化合物XI在盐酸水溶液中与甲醛溶液，或固体多聚甲醛反应得到化合物XII：

第三步：化合物XII与过量的氨水反应得到化合物IX：

氨与化合物XII的摩尔比是5～10：1；

第四步：化合物IX与化合物I反应得到伊托必利V：

所用溶剂选自二氯甲烷、甲苯，所用碱选自有机叔胺类；

第五步：依托必利在氯化氢/乙醇溶液中反应得到盐酸伊托必利：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当选用甲醛溶液时，甲醛溶液需缓慢滴入反应体系；当选用固体多聚甲醛时，甲醛需分批加入反应体系。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，

第一步：将苯酚、氢氧化钠加入乙醇搅拌溶解，控温在55～60℃反应，慢慢滴入N，N-二甲基氯乙烷盐酸盐水溶液，滴加完毕继续反应至反应完毕，回收乙醇，再加入二氯甲烷萃取，合并，水洗，浓缩得油状物XI；

第二步：将油状物XI先和30％浓盐酸搅拌溶于水中，控温在-10℃以下，缓慢滴加40％的甲醛溶液；TLC监测反应完毕，用碳酸钠调节pH到8～9，二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩得到油状物，再加入乙酸乙酯溶解，加入30％HCl/乙醇，析晶，过滤，得化合物XII；

第三步：将化合物XII加入甲醇溶液溶解，再加入20％氨水，密封于高压釜中，加热到80℃反应完全，冷却，浓缩，得油状物IX；氨的摩尔用量为化合物XII的5～10倍；

第四步：将油状物IX溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，冰浴下滴加3,4-二甲氧基苯甲酰氯溶液，滴加完毕升温至回流，反应完毕后加入水洗涤，再用盐酸水溶液调节pH到3，取水层，用二氯甲烷萃取两次，水层再用液碱调到pH为9-10，得到白色固体伊托必利V；

第五步：将伊托必利V加入无水乙醇加热溶解，再加入30％HCl/乙醇溶液，冷却到-5℃析晶，过滤，洗涤，干燥得到盐酸伊托必利白色结晶。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第四步所用碱选自三乙胺、二异丙基乙胺。