[发明专利]一种改进的雷公藤甲素-适配子偶合物的合成方法

权利要求书

1.一种改进的雷公藤甲素-适配子偶合物的合成方法，其特征在于，所述方法包括：

1)雷公藤甲素与丙炔酸烯丙酯在有机溶剂中于三丁基膦作用下反应生成3-(14-雷公藤甲素氧基)-丙烯酸烯丙酯，其中所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1,4二氧六环、1,1－二氯乙烷或二甲苯或它们的任意组合，

所述步骤1)中三丁基膦的量为0.1～1.0当量；丙炔酸烯丙酯的量为1～2.0当量；有机溶剂的量为5～25mL；

2)3-(14-雷公藤甲素氧基)-丙烯酸烯丙酯于有机溶剂中在四三苯基膦钯和吗啉的作用下生成3-(14-雷公藤甲素氧基)-丙烯酸，

所述步骤2)中四三苯基膦钯的量为0.1～1.0当量；吗啉的量为2～10当量；有机溶剂的量为10～40mL；

3)3-(14-雷公藤甲素氧基)-丙烯酸在含水的有机溶剂中并在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的作用下与溶于碱性缓冲溶液中的适配子反应生成适配子-雷公藤甲偶合物，

所述步骤3)中1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的量为1.1～2.0当量；N-羟基琥珀酰亚胺的量为1.1～2.0当量；有机溶剂的量为2～5mL；水的量为0.7～1.4mL；碱性缓冲溶液的量为1～4mL。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中有机溶剂为四氢呋喃、甲苯，1,4二氧六环或二甲基亚砜，或它们的任意组合物。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、或它们的任意组合。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)进一步包括：反应结束后加入40～70mL的水，用三次25mL的二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后除去有机溶剂，柱层析处理得到3-(14-雷公藤甲素氧基)-丙烯酸烯丙酯。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中有机溶剂为四氢呋喃。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤2)进一步包括：反应结束后减压除去四氢呋喃，加入40～70mL的水，用三次25mL的乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后除去有机溶剂，处理得到3-(14-雷公藤甲素氧基)-丙烯酸。

7.根据权利要求1-6任一所述的雷公藤甲素-适配子偶合物的合成方法，其特征在于，所述方法包括：

1)在三口圆底烧瓶中加入5～25mL二氯甲烷，1当量的雷公藤甲素，1～2.0当量的丙炔酸烯丙酯和0.1～1.0当量的三丁基膦，温度保持在20～30℃搅拌反应4h后，加入的水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后除去有机溶剂，柱层析处理得到3-(14-雷公藤甲素氧基)-丙烯酸烯丙酯；

2)在单口圆底烧瓶中加入10～40mL四氢呋喃，1当量的3-(14-雷公藤甲素基氧基)-丙烯酸烯丙酯，2～10当量的吗啉和0.1～1.0当量的四三苯基膦钯，在氮气保护的条件下，温度保持在20～30℃搅拌过夜反应后，减压除去四氢呋喃，加入的水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后除去有机溶剂，处理得到3-(14-雷公藤甲素氧基)-丙烯酸；

3)将1当量的3-(14-雷公藤甲素氧基)-丙烯酸溶于2～5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入溶于0.7～1.4mL ddH₂O的1.1～2.0当量的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与1.1～2.0当量的N-羟基琥珀酰亚胺，保持混合物反应温度在30～40℃，振荡反应2小时后，将0.004～0.01当量的适配子溶于1～4mL的pH＝7.8的碳酸钠/碳酸氢钠的缓冲液中并将其加入前面的反应液中，避光反应24小时，反相制备柱纯化，冷冻干燥得到适配子-雷公藤甲素偶合物。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤1)为1.1～1.3当量的丙炔酸烯丙酯。

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中为0.2～0.3当量的三丁基膦。