[发明专利]三重再摄取抑制剂及其应用方法

说明书

本发明涉及三重再摄取抑制剂及其应用方法，并提供了双环化合物及其合成方法。本发明提供的化合物用于治疗、预防和/或控制各种神经系统障碍。本发明提供的化合物抑制内源性单胺例如多巴胺、5‑羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取(例如从突触间隙)，和调节一种或多种单胺转运蛋白。本发明还提供了包含该化合物的药物制剂。

本申请是申请日为2009年12月15日，申请号为200980156733.1，发明名称为“三重再摄取抑制剂及其应用方法”的申请的分案申请。

本申请要求享有2008年12月16日提出的美国临时申请号61/138,062的优先权，其全部内容并入本发明作为参考。

1、技术领域

本发明提供用作三重再摄取抑制剂的化合物，包含所述化合物的组合物，和应用它们的方法。

2、背景技术

已经发现机体对神经系统障碍例如疼痛和抑郁的反应中涉及单胺神经递质。去甲肾上腺素(NE)和5-羟色胺(5-HT)是产生于大脑并扩散到整个中枢神经系统的单胺神经递质。据报道5-HT和NE涉及调节疼痛从脊髓到大脑的传输，并且控制机体的情绪和对应激的反应。

抑郁是指一种异常情绪或者构成精神障碍的症状集合。抑郁的症状包括情绪和感情异常(抑郁情绪，对活动的兴趣和愉快感减少)、身体功能异常(体重和胃口变化，精神运动性紊乱，睡眠障碍，疲劳和精力丧失)、以及认知过程异常(无价值感和罪恶感，精力集中困难，优柔寡断，有死或者自杀倾向，和可能产生妄想/幻觉)。这些症状在强度、时间长短和频率方面各不相同，并且允许将抑郁归为不同的类别。重度抑郁发作的其他症状包括哭诉、自卑、绝望、易怒、沉思、自尊减弱、性欲减退、虚无主义、脱离社会、记忆障碍、感情淡漠、和悲观。

据报道电刺激某些大脑区域释放5-HT和NE，5-HT和NE被认为在动物和人中产生镇痛作用。相反，据报道在大鼠中5-羟色胺耗尽导致对疼痛的增强反应。在调节痛觉方面似乎在NE和5-HT之间存在协同作用。大鼠研究表明，给予外源性5-HT产生的镇痛作用可以被脊髓中NE的耗尽所阻断。

普通抗抑郁药通过阻断生物胺的主要生理失活方式来增加其突触利用度，包括生物胺的运输或者再摄取进入神经末梢。实例包括抑制NE和5-HT再摄取的双重作用剂(例如文拉法辛和米那普仑(milnacipram))、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)(例如氟西汀和舍曲林)和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如瑞波西汀)。所有这些药剂的主要缺点是治疗作用滞后于它们的施用——患者必须服药达3周以上才能获得具有临床意义的症状减轻。而且，非常多的患者对现有的治疗根本没有反应。例如，目前据估计多达百分之三十(30％)的抑郁症临床诊断病例耐受目前所有形式的药物治疗。因此，迫切需要对各种神经系统障碍的有效治疗方法。

3、发明内容

本发明提供式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中X，Y，Z，m和n在本发明其它地方进行定义。该化合物用作“三重再摄取抑制剂”。

本发明还提供包含本发明提供的化合物的组合物和剂型。本发明提供的组合物和剂型可以包含一种或多种其他活性成分。

本发明还提供使用本发明提供的化合物和组合物治疗、预防和/或控制各种神经系统障碍的方法。可被治疗、预防和/或控制的神经系统障碍包括但不限于抑郁症(例如重度抑郁症，双相障碍)，纤维肌痛，疼痛(例如神经痛)，睡眠呼吸暂停，注意力缺陷障碍(ADD)，注意缺陷多动症(ADHD)，不宁腿综合症，精神分裂症，焦虑，强迫症，创伤后应激障碍，季节性情感障碍(SAD)，月经前烦躁不安，神经退行性疾病(例如帕金森氏病，阿尔茨海默氏病)以及在本发明其它地方所述任何其他神经系统障碍。另外，本发明也提供治疗、预防和/或控制肥胖症或者治疗药物滥用、依赖性或成瘾的方法，包括但不限于尼古丁和可卡因滥用、依赖性或者成瘾。