[发明专利]抗肝纤维化青霉呋喃酮A化合物及其药物组合物和应用

说明书

技术领域：

本发明属于药物技术领域，具体地说，涉及具有抗肝纤维化活性的呋喃酮聚酮类活性化合物Penicilfuranone A及其制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物，以及其在制备治疗肝纤维化疾病的药物中的应用。

背景技术：

呋喃酮类聚酮类化合物是一类有真菌产生的次生代谢产物，目前见报道于真菌Aspergillus rugulosus,Cephalosporium gregatum,以及Penicillium daleae的次生代谢产物中。迄今为止，文献报道的呋喃聚酮类化合物不足20个化合物，且其分子量皆为300左右。前人研究表明该类化合物具有抗菌，致植物枯萎，抑制哺乳动物Y族DNA酶等作用。本发明化合物结构新颖，分子量为486，与之前报道的该类化合物，结构完全不一样。迄今为止，现有技术中尚未见有本发明的结构新颖的呋喃酮聚酮类化合物被报道，同时也未见任何文献报道该类呋喃酮类化合物具有抗肝纤维化活性的研究。

发明内容：

本发明目的在于提供从内生真菌Penicillium daleae中分离得到的呋喃聚酮类化合物A，其制备方法，在药物中特别是在抗肝纤维化药物中的应用。

为了实现本明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

下述结构式(I)所示的青霉呋喃酮A化合物或其药学上可接受的盐，

药物组合物，其包含所述的青霉呋喃酮A化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。

根据所述的青霉呋喃酮A化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、乙酸盐、乙二酸盐。

本发明同时提供了青霉呋喃酮A化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，取青霉呋喃酮A Penicillium daleae发酵物，用有机溶剂提取，浓缩得浸膏，分别用乙酸乙酯萃取，硅胶层析柱，制备型高效液相色谱等方法得结构式(I)化合物。

更具体的制备方法如下：取Penicillium daleae菌丝体接种于灭菌马铃薯葡萄糖培养液中PDA，于室温下以170转每分钟在摇床中震荡五天，做成种子液，将种子液转接到灭菌的大米培养基中，28℃条件下无菌培养40天，用乙酸乙酯提取利用大米培养基培养40天后的菌丝体，共提取四次，得到乙酸乙酯提取物，利用硅胶柱色谱，高效液相色谱质谱联用，制备型高效液相色谱处理乙酸乙酯提取物，最后得到青霉呋喃酮A，其制备液相色谱条件为：12mL/min,UVλ_max 230nm,MeCN-H₂O 45:55，保留时间15.0min。

上述制备方法中，青霉呋喃酮A化合物可进一步与适当的酸成盐，适当的酸选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸或其他适合的有机酸或无机酸。

本发明还提供了所述的青霉呋喃酮A化合物或药物组合物在制备抗肝纤维化的药物中的应用。

本发明的药物组合物，能作为适宜口服或注射给药的制剂形式。

其中所述的口服给药的制剂形式为片剂、缓释片、控释片、锭剂、硬或软胶囊、滴丸、微丸、水性或油混悬剂、乳剂、可分散的散剂或颗粒剂、口服溶液、糖浆剂或酏剂，所述的注射给药的制剂形式为灭菌的水性或油性溶液、无菌粉末、脂质体、乳剂、微乳剂、纳米乳剂或微囊。

本发明化合物青霉呋喃酮A结构新颖，分子量为486，与之前报道的该类化合物结构完全不一样，且具有明显的抗肝纤维化活性，其机制与阻断TGF-β1刺激肝星状细胞的过度激活和细胞外基质的形成能力有关，在低于32μM的浓度下，Penicilfuranone A未见明显的肝细胞毒性。

附图说明：

图1为本发明Penicilfuranone A的结构示意图；

图2为本发明Penicilfuranone A的X-单晶衍射结构示意图；

图3为本发明Penicilfuranone A对正常人肝脏细胞生长活力的影响(MTT法；处理48h)；

图4为本发明Penicilfuranone A抑制TGF-β1诱导下，肝星状细胞纤维化形成相关蛋白的表达(western blot法；A为大鼠T6肝星状细胞株，B为人LX-2肝星状细胞株)。

具体实施方式：

下面结合附图，用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此来限定本发明。

实施例1：