[发明专利]ARVC疾病特异性的人诱导多功能干细胞株及其用途

说明书

本发明公开了ARVC疾病特异性的人诱导多功能干细胞株及其用途，所述ARVC疾病特异性的人诱导多功能干细胞株ARVC1，保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏编号为CCTCC NO：C2015128。本发明提供的两种ARVC疾病特异性的人诱导多功能干细胞株ARVC1和ARVC2，可以高效的分化为心肌细胞，通过计算跳动EB球占所有EB球的比率，计算得出定向分化效率超过85%，并呈现疾病的表型，后续可用于ARVC疾病机理的研究及药物开发。

技术领域

本发明属于生物技术领域，涉及一种ARVC 疾病特异性的人诱导多功能干细胞株及其用途。

背景技术

致心律失常性心肌病（Arrhythmogenic Cardimyopathy，ACM）为一种进行性的遗传性心肌疾病，是35岁以下人群发生室性心律失常和心脏性猝死（Sudden Cadiac Death,SCD）的主要原因。ACM可以累及一或两侧心室，致心律失常性右室心肌病（ArrhythmogenicRight Ventricular Cardiomyopathy，ARVC）是ACM的典型亚型之一，它所造成的损伤以右室为主，但新近发现发病时即可累及双室。ARVC在形态学方面与扩张型心肌病相似，但其典型临床常表现为心律失常而不是心衰。虽然发病早期以心律失常为特征，但随着疾病的进展会出现形态学改变甚至出现心力衰竭。另外，ARVC所表现出来的心律失常以左束支阻滞的室性心动过速为特征，这也是导致晕厥和猝死的常见病因之一。从遗传学角度来分析，ARVC病例中50%-70%是家族性遗传，且为常染色体显性遗传，虽然外显率不一。除此之外，临床统计表明，大多数ARVC病患死亡时的年龄小于40岁，少部分发生于儿童，其主要病理特征为右心室心肌坏死和纤维脂肪组织增生。

ARVC 是一种家族性遗传病，主要为常染色体性遗传，发病率约为1 /1000 － 1 /5000。Thiene 调查发现约有25%的ARVC 病人其首发临床表现为猝死。Corrado D 报道在年轻运动员的心源性猝死案例中，由ARVC 引起的占了24%。由于ARVC 存在许多表现型差异及不完全表达，其真正的发病率及猝死发生率要高于实际报道。

ARVC 的特征性病理改变为右心室心肌被纤维脂肪组织所替代，这也是诊断ARVC的金标准。纤维脂肪组织的替代是一个渐进发展的过程，一般起始于右心室的外膜下或中间心肌层，逐渐累及至心内膜下。这一病变好发于右心室的“发育不良三角”( 右心室流入道，右心室流出道，心尖部) ，最终形成ARVC 的特征性改变: 右心室扩张，室壁变薄，室壁瘤形成。

ARVC的治疗方式主要有药物治疗和非药物治疗。

（一）药物治疗

1、Ⅲ类抗心律失常药, 通常用索他洛尔、胺碘酮治疗，或联合治疗。

2、Ic抗心律失常药（如普罗帕酮）加上β 受体阻滞剂（如心得安或倍他乐克）, 或胺碘酮加上β 受体阻滞剂对预防室性心动过速反复发作有效。其中, 索他洛尔效果最好,疗效高达68% ～ 82.8%,可作为首选药物。胺碘酮有一定疗效, 但未证明比索他洛尔更有效, 考虑到长期治疗中潜在的不良反应, 尤其是年轻患者, 胺碘酮并不作为首选药。联合用药方面, 胺碘酮和β 受体阻滞剂合用较为有效, Ic类与β受体阻滞剂联合用药也有一定疗效。β 受体阻滞剂可以降低猝死的危险。

（二）非药物治疗

对于药物治疗无效或不能耐受药物的患者, 可考虑非药物疗法, 包括：导管射频消融术、植入心脏自动复律除颤器、适用于药物治疗无效的致死性心律失常患者手术治疗和心脏移植术。

以上治疗方案中采用药物治疗的治疗效果因人而异，往往存在异质性，且一般都有副作用，而且对于心律失常患者而言，同一种药物，并不能取得相同疗效；采用非药物治疗的手术过程有一定的风险，而且容易造成一些并发症。