[发明专利]使用GM-CSF拮抗剂治疗慢性炎症疾病的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2006年11月21日提交的美国临时申请第60/860,780号以及于2007年2月21日提交的美国临时申请第60/902,742号的权益，通过引用将上述每一申请并入本文。

发明背景

类风湿关节炎(RA)是慢性和典型的进行性炎症疾病，侵袭了世界范围内高达1％的成年人口总数(Gabriel,RheumDisCHnNorthAm27:269-81,2001)。目前治疗RA的建议包括确诊后，用缓解病情抗风湿药(diseasemodifyinganti-rheumaticdrugs,DMARDs)进行早期治疗。在等待证实诊断时或在疾病进程的更后期，已经广泛使用与DMARDs联合的非甾体类抗炎药(NSAIDs)，直到最近，广泛使用与DMARDs联合的COX-2抑制剂。氨甲喋呤是使用最为广泛的DMARD，但包括羟氯喹、柳氮磺胺吡啶、金、米诺环素和来氟米特的其它试剂也被作为处方药。皮质类固醇可以与DMARDs联用，但通常只使用低剂量以使其副作用最小化(O′Dell,NewEngl.J.Med.350:2591-2603,2004)。

几种新的生物药物已经被批准用于RA治疗。依那西普(Etanercept,)阻断肿瘤坏死因子α(TNF-α)；英利昔单抗和阿达木单抗(分别是和)阻断TNF-α和TNF-β；以及阿那白滞素(Anakinra,)是IL-I的抑制剂。这些试剂作用迅速，并且已经显示出对疾病的缓解作用(减缓骨和关节的侵蚀)(Olsen&Stein,NewEngl.J.Med350:2167-2179,2004)。然而，这些治疗仍存在一些问题。一些患者对TNF抑制剂不能达到足够的反应。此外，在一些患者，TNF抑制剂的治疗益处随着时间消失。阻断TNF通路也与结核复发以及患严重感染、脱髓鞘作用和淋巴瘤的风险增加有关，尽管RA患者患淋巴瘤的风险比正常人群高。阿那白滞素半衰期短，必须作为日注射剂给药，因此与作为一线生物疗法的较长作用的TNF抑制剂相比，阿那白滞素的使用较少。

关于单克隆抗CD20抗体利妥昔单抗()与氨甲喋呤在患RA患者中联用的数据已显示该抗体两次灌输后，在延长的时间段的益处(Edwardsetal.,NewEngl.J.Med350:2572-2581,2004)。

氨甲喋呤作为DMARD来治疗RA和其它炎症性关节炎疾病以及自身免疫病症，包括银屑病和系统性红斑狼疮。氨甲喋呤对于治疗银屑病关节炎和青少年特发性关节炎尤其有效。该药也以比治疗炎症性关节炎推荐的剂量更高的剂量用于癌症的化疗。当用于化疗时，氨甲喋呤可以导致由各种血细胞产生减少导致的骨髓抑制，特别时当与包括皮质类固醇、非甾体类抗炎药、环孢素、甲氧苄啶和某些抗生素在内的许多其它药物中的任一种联用时。尽管氨甲喋呤在用于治疗关节炎(或银屑病)的给药方案中，通常被良好耐受，但即便这些较低剂量的氨甲喋呤仍能导致骨髓抑制，特别是嗜中性白细胞减少症(neutropenia)。例如，在病例报道(Sosin&Handa,Brit.Med.J.326:266-267,2003)中，嗜中性白细胞减少症在用周剂量为5mg至17.5mg的氨甲喋呤治疗的患者中被报道。RA时推荐的氨甲喋呤给药剂量，诸如英国风湿病学会的指导方针中，是每周7.5mg的氨甲喋呤，每六周增加2.5mg，直到最大周剂量为25mg。因此在使用的剂量显著低于推荐的最大剂量的患者中发生了嗜中性白细胞减少症，特别是有伴随治疗时。

在包括氨甲喋呤的化疗中，GM-CSF可以作为处方药来校正血中低嗜中性粒细胞水平，并由此降低嗜中性白细胞减少症的时程和严重度(Am.Soc.Clin.One.2006,J.Clin.Oncol.24:July1st2006)。在这种临床设置(clinicalsetting)下，GM-CSF用作造血生长因子以促进粒细胞(包括嗜中性粒细胞)和巨噬细胞的产生。例如，将GM-CS短期给予癌症患者可以引起嗜中性粒细胞计数的迅速增加，并在用包括氨甲喋呤的化疗方案治疗的患者中减轻嗜中性白细胞减少症(Agliettaetal,Cancer72:2970-2973,1993)。GM-CSF在治疗由于氨甲喋呤导致的嗜中性白细胞减少症中确立的功效引起了如下关注：拮抗GM-CSF可能具有相反的作用，即GM-CSF拮抗可能促进嗜中性白细胞减少症，特别是在同时或之前用氨甲喋呤治疗的患者中。