[发明专利]一种制备匹马色林的方法

说明书

本发明涉及一种匹马色林的制备方法。该方法以4‑异丁氧基苯甲醛为起始原料，反应条件温和，避免了气体反应物料，产品收率高，工艺操作简单，无特殊设备要求，尤其适合工业化生产。

技术领域

本发明属于化学和制药领域，具体涉及一种制备匹马色林或其中间体的方法。

背景技术

帕金森病在美国约有100万，每年新增6万患者；据估计全世界约有700万到1000万患者，中国65岁以上人群患病率为1.7%，约有200万。帕金森精神病（PDP）是一种伴随帕金森病的恶化性疾病，估计有50%的帕金森患者终身伴随PDP。四分之一到三分之一的PDP患者会有视觉幻觉，20%的会有幻听，触觉和味觉的幻觉较少报道故未有系统性的研究。较轻微的症状比如视觉错觉会有17-72%的发生率，妄想症发生率有5%。患者群体研究表明，幻觉会随着年龄增加和帕金森患病时间延长而增加发病率和加重病情。不但PDP患者本身病情棘手，严重影响患者的生存质量，PDP也显著的增加了护理照看的负担，造成大量的医疗资源和管理资源的消耗。

匹马色林，通用名为Pimavanserin，其化学结构式见下式I。匹马色林是美国圣地亚哥阿卡迪亚制药公司（Acadia Pharmaceuticals）自主研发的专利药，为非多巴胺神经递质类似物，可以选择性性阻断5-羟色胺2A受体而不影响多巴胺的作用，用于治疗帕金森精神病。匹马色林已于2014年9月3日获美国食品药品监督管理局(FDA)授予突破性疗法认证。阿卡迪亚制药公司于2015年9月向FDA递交匹马色林的新药申请。

专利WO2006036874 和WO2007124136公开了匹马色林的制备方法，其反应路线如下:

该方法以对羟基苯甲醛为起始原料，与溴代异丁烷在碳酸钾存在下，在乙醇中回流5天制得4-异丁氧基苯甲醛（式V）反应液，过滤除掉碳酸钾，在氢氧化钠存在下与羟胺水溶液反应制得4-异丁氧基苯甲醛肟（式IV）；随后经钯碳催化氢化制备4-异丁氧基苄胺（式III），式III与光气反应制备得到4-异丁氧基苄基异氰酸酯（式II）；最后与（4-氟苄胺）-（1-甲基哌啶-4-基）胺（式VI）反应制备得到匹马色林（式I）。该方法反应收率低，周期长，需要使用羟胺水溶液、光气等高毒性试剂，并且需要特殊设备高压氢化反应釜，工业化生产受限。

专利WO2014085362公开一种制备匹马色林的方法，该方法是在WO2007124136公开的工艺上进行了改进。改进后的工艺明显缩短了生产周期、提高了收率，但是仍然需要使用毒性较大的羟胺水溶液、光气等试剂，使用了活性镍（水分要求高）以及气体原料（光气、氢气），并且需要特殊设备高压反应釜，生产危险性大，工业化生产受限。

专利WO20040647378公开一种制备匹马色林中间体4-异丁氧基苄基异氰酸酯（式II）的方法，反应路线如下，该方法采用对羟基苯乙酸甲酯和溴代异丁烷反应后经水解得到4-异丁氧基苯甲酸，再与叠氮磷酸二苯酯（DPPA）发生curtius反应后制备得到式II化合物4-异丁氧基苄基异氰酸酯。该方法使用了价格高且易爆炸的DPPA，生产危险性大，难以工业化。

以上制备匹马色林的方法，存在工业化受限的缺点，如有的需要使用高毒性原料和特殊设备高压反应釜，有的使用了易爆的反应试剂。为了解决现有技术存在的不足，本发明提供了一种操作简便，收率高，不使用特殊高压设备，避免了使用毒性较大的羟胺水溶液和气体物料（光气、氢气），适合工业化制备匹马色林的方法。

发明内容

本发明目的旨在提供一种适合工业化生产的匹马色林的制备方法，该方法安全、环保、操作简便。

为实现本发明的目的，提供如下实施方案。

在一实施方案中，本发明的一种制备式I的匹马色林的方法，其反应路线如下，