[发明专利]一种Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及多肽合成领域，具体涉及一种Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯及其中间体的制备方法。

背景技术

目前现有技术中，Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯及其中间体的制备路线为先合成z-gln-oh，再通异丁烯做成z-gln-otbu，再经过加氢脱除z-基团，得到h-gln-otbu，再和fmoc-基团混合制得fmoc-gln-otbu，这种方法操作过程步骤比较繁琐，且需要加压催化加氢，控制条件比较苛刻，且得率低，周期长，成本高，有一定的危险性，不适宜商业化生产。

发明内容

本发明技术目的在于克服原工艺中的复杂性，周期长，成本高，收率低等技术问题，提供了一种Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯及其中间体的制备方法，该方法简单易控制，两步反应周期较短，成本低，适宜于规模化生产。

为了达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

第一步反应，将gln制备成h-gln-otbu：将gln加入有机溶剂中，之后加入羧基保护剂，在强酸化合物的作用下进行反应，经过萃取碱洗，水洗，得到h-gln-otbu；或将gln和z-cl混合制成z-gln-oh，再和醋酸叔丁酯混合制成z-gln-otbu，再在甲醇中经过催化加氢制得h-gln-otbu；

第二步反应，将h-gln-otbu制备成fmoc-gln-otbu；将h-gln-otbu和fmoc-基团的保护剂混合，在有机溶剂参与下，用碱性化合物调节pH值为8-9，反应制得fmoc-gln-otbu，并经过处理得纯品fmoc-gln-otbu。

所述第一步反应第一方案；所述反应温度为15-25℃，反应时间为24-48小时；

gln、羧基保护剂和强酸化合物的摩尔比为1:（5-20）:（1.3-2.05）；

所述羧基保护剂和有机溶剂均为醋酸叔丁酯；

所述的碱洗，所用碱性化合物为：氢氧化钠；

所述的强酸化合物为：高氯酸。

所述第一步反应第二方案，其中gln和z-cl的摩尔比为1:（1-2），gln和z-cl混合反应温度为15-25℃，反应时间为：6-10小时；其中z-gln-oh、醋酸叔丁酯和高氯酸的摩尔比为1:（5-20）:（1.5-2.5），体系反应温度为：10-20℃，反应时间为6小时；其中z-gln-otbu和甲醇的按1g溶解在10ml比例计入，反应温度为：20℃，反应时间为72小时。

所述第二步反应中，将h-gln-otbu与fmoc-基团保护剂按摩尔比为1:（1-1.5）的比例混合，反应温度为15-25℃，反应时间为：6-10小时；所述碱性化合物为碳酸钠水溶液。

所述fmoc-基团保护剂为fmoc-osu或fmoc-cl。

所述有机溶剂为THF、丙酮、二氧六环中的一种。

本发明所使用的缩写或英文全称的含义如下：

gln:谷氨酰胺

Fmoc-osu：芴甲氧羰基琥珀酰亚胺

z-cl:氯甲酸苄酯

DMF:N,N-二甲基甲酰胺

h-gln-otbu：L-谷氨酰胺叔丁酯

THF：四氢呋喃

z-gln-oh：苄氧羰基-谷氨酰胺

z-gln-otbu：苄氧羰基-谷氨酰胺-叔丁酯。

本发明的有益效果是：本发明通过醋酸叔丁酯和在强酸下进行转酯反应直接制备h-gln-otbu，大大简化了工艺，降低了成本，缩短了周期，适用于大规模生产，制得Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯及其中间体收率高，质量也有明显的提高。

附图说明

图1为本发明产品质谱图。

图2为本发明产品核磁图谱。

具体实施方式

下面结合具体实例对本发明进行详细的描述，但不是对本发明的进一步限制。

实验所用主要检测仪器：

1、岛津20A

2、检验条件：色谱柱：4.6*250㎜,sinochromODS-BP5μm

3、检测波长：220nm

4、流动相：A：0.1ml三氟乙酸溶解在100ml水里

B：0.1ml三氟乙酸溶解在100ml乙腈里

5、流速：1.0ml/min

6、柱温：25℃。

实施例1，