[发明专利]一种适用于工业化生产的5-氟胞嘧啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种适用于工业化生产的5-氟胞嘧啶的制备方法。

背景技术

现有技术中，US447369，EP0063352以氟气/氟化氢的方法在胞嘧啶上进行氟代反应，但是使用高腐蚀性、剧毒氟气对生产操作及生产设备等要求极高，生产危险性极高，在工业化上存在较难度；CN103435557A以氟乙酸甲酯与甲酸乙酯缩合后，再与尿素反应生成5-氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶以氯化亚砜氯化得2.4-二氯-5氟嘧啶，再经氨化以及硫酸水解得5-氟胞嘧啶。该方法中尿素环合制5-氟尿嘧啶收率低，且氯化亚砜氯化产生的二氧化硫及氯化氢气体产生较大的污染。CN104356071A以钠为催化剂，将甲酸乙酯与氟乙酸甲酯进行缩合反应，中间体用氯化剂进行氯化反应，再经氨化，酸性水解得5-氟胞嘧啶，该方法中所用金属钠价格昂贵且危险性高，所用氯化剂N-氯代丁二酰亚胺同样成本过高，原子经济性低下，不适用于工业生产。

发明内容

针对以上技术问题，本发明提供了一种适用于工业化生产的5-氟胞嘧啶的制备方法，它不使用剧毒化学品原料三氯氧磷，并解决现有工艺中原料成本高，生产安全隐患大，三废率过高的缺陷。

所述的一种适用于工业化生产的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1）氯化步骤：在催化剂存在下，于有机溶剂中，2-甲氧基-5-氟尿嘧啶以氯化剂进行氯化反应，反应结束后，加水淬灭，分层后，有机相处理得到2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶（I），酸性水相减压浓缩用备用；

2）氨化步骤：在一定压力条件下，将步骤1）制得的2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶（I）与氨化剂进行氨化反应得2-甲氧基-4-胺基-5-氟嘧啶（Ⅱ），氨化滤液用于水解步骤调节pH值；

3）水解步骤：将步骤2）得到的2-甲氧基-4-胺基-5-氟嘧啶（Ⅱ）与酸性体系在催化剂作用下进行酸性水解反应，反应结束后调pH=8.0-8.5，析出固体5-氟胞嘧啶，具体路线如下：

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所述的一种适用于工业化生产的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于步骤1）中所述氯化剂为五氯化磷，氯化剂与2-甲氧基-5-氟尿嘧啶的投料摩尔比为2-3:1。

所述的一种适用于工业化生产的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于步骤1）中所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺、二异丙基乙胺或吡啶，催化剂与2-甲氧基-5-氟尿嘧啶的投料摩尔比为0.1-1:1。

所述的一种适用于工业化生产的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于步骤1）中所述有机溶剂为苯、甲苯或二甲苯。

所述的一种适用于工业化生产的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于步骤2）中所述氨化剂为饱和氨甲醇溶液、饱和氨乙醇溶液或氨水，氨化剂与2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的投料质量比为2-5：1。

所述的一种适用于工业化生产的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于步骤2）中反应压力0.5-1.5Mpa。

所述的一种适用于工业化生产的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于步骤3）中所述酸性体系为步骤1）中所得的酸性水相减压浓缩液。

所述的一种适用于工业化生产的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于步骤3）中所述催化剂为碘化钠或碘化钾，催化剂与2-甲氧基-4-胺基-5-氟嘧啶（Ⅱ）的投料摩尔比为0.05-0.1：1。

所述的一种适用于工业化生产的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于步骤3）中反应温度130-150℃，反应时间3-5小时。

所述的一种适用于工业化生产的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于步骤3）中调pH用步骤2）得到的氨化滤液调pH为8.0-8.5。

本发明通过采用上述技术，与现有技术相比，具有如下有益效果：

1）本发明通过采用2-甲氧基-5-氟尿嘧啶原料经氯化、胺化及酸性水解得到5-氟胞嘧啶，它避免了现有技术中使用剧毒化学品原料三氯氧磷，其原料廉价易得、收率高、成本低、产品质量稳定；它并解决现有工艺中原料成本高、生产安全隐患大的缺陷；

2）本发明2-甲氧基-4-胺基-5-氟嘧啶水解反应采用步骤1）得到酸性水相浓缩液作为酸性体系，采用步骤2）得到的氨化滤液用于水解步骤pH调节液，不但减少了原料，降低了成本，其合理利用反应废液，解决了三废率过高的缺陷，降低了三废处理成本，符合绿色环保要求；