[发明专利]一种药物中间体多取代呋喃类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种杂环化合物的合成方法，更特别地涉及一种可用作药物中间体的多取代呋喃类化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。

背景技术

在有机化学领域中，多取代呋喃类化合物是一种重要的五元杂环化合物，其普遍存在于多种生物活性的天然分子之中，并可用于构建许多药物分子或作为合成中间体使用。因此，研发多取代呋喃类化合物的高效合成工艺引发了科研人员的广泛关注。

合成呋喃类化合物的传统方法通常采用Paal-Knorr法和Feist-Benary法，这些是有机合成中经典的呋喃合成方法；此外，现有技术中也拓展了诸多呋喃类化合物的其它合成工艺，例如：

MaShengming等(“2,3,4-or2,3,5-TrisubstitutedFurans:Catalyst-ControlledHighlyRegioselectiveRing-OpeningCycloisomerizationReactionofCyclopropenylKetones”,J.Am.Chem,Soc.,2003,125,12386-12387)报道了一种采用环丙烯基酮为原料，CuI或PdCl₂(CH₃CN)₂为催化剂，经环化异构化制备多取代呋喃类化合物的方法，其反应式如下：

JoseBarluenga等(“Cu(I)-CatalyzedRegioselectiveSynthesisofPolysubstitutedFuransfromPropargylicEstersviaPostulated(2-Furyl)carbeneComplexes”,J.Am.Chem,Soc.,2008,130,13528-13529)报道了一种Cu(I)催化的、由炔丙基酯制备多取代呋喃类化合物的方法，其反应式如下：

然而，这些方法仍存在一定的缺陷，例如产率过低等。

为了拓展底物范围及开发新型合成工艺，本发明人通过阅读大量的学术文献，并通过实验对所需试剂的种类进行了筛选和复配，从而提出了一种药物中间体多取代呋喃类化合物的合成方法，该方法具有反应收率高、反应条件温和的优点，且采用的新的底物类型，具有广泛的工业应用前景。

发明内容

为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。

具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示多取代呋喃类化合物的合成方法，所述方法包括：在空气氛围下和有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、添加剂和碱存在下，下式化合物和下式(II)化合物在60-80℃下搅拌反应7-10小时，反应完毕后经后处理而得到所述式(III)化合物，

其中，R₁、R₂各自独立地选自H或C₁-C₆烷基；

R₃选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或卤素；

X为卤素。

在本发明的所述合成方法中，所述C₁-C₆烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。

在本发明的所述合成方法中，所述C₁-C₆烷氧基的含义是指具有上述含义的C₁-C₆烷基与氧原子相连后得到的基团。

在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。

在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为四羰基二氯化二钌或三苯基膦氯化钌中的任意一种与六水合氯化钴的混合物，其中四羰基二氯化二钌或三苯基膦氯化钌中的任意一种与六水合氯化钴的摩尔比为1:0.5。最优选为摩尔比为1:0.5的四羰基二氯化二钌和六水合氯化钴的混合物。

在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为叔丁基过氧化氢(TBHP)、过氧化二苯甲酰、二乙酸碘苯(PhI(OAc)₂)或[双(三氟乙酸)碘]苯(PhI(TFA)₂)中的任意一种，最优选为PhI(TFA)₂。