[发明专利]一种西格列汀杂质的合成方法

说明书

本发明公开了一种西格列汀杂质的合成方法，具体包括：以2,4,5‑三氟苯乙醛为原料，Knoevenagel缩合反应、缩合反应得到西格列汀杂质。本发明具有合成操作简便，收率高，纯度高，可应用于西格列汀杂质对照品研究等特点。

技术领域

本发明是药物化学领域，更具体的说是一种西格列汀杂质的合成方法。

背景技术

西格列汀由默克公司开发和上市，其磷酸盐(商品名Januvia)作为首个DPP-4抑制剂被美国FDA批准上市，临床用于治疗2型糖尿病。该药于2006年10月16日在美国上市，2007年3月30日，该药被美国FDA批准与二甲双胍联合治疗2型糖尿病，该药已经在欧洲多个国家上市。2009年8月，该药被欧盟批准为用于治疗2型糖尿病的一线用药。2009年12月，Ono公司在日本推出了西格列汀，用于治疗2型糖尿病，2011年5月，日本批准该药和阿尔法糖苷酶抑制剂联合用药，2011年9月，日本批准了该药和胰岛素的联合用药。

西格列汀的化学名称为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，其结构如式Ⅰ所示:

在西格列汀制剂稳定性放置过程中会产生降解杂质，其结构如化合物1所示，PCT申请公开WO2010122578有该杂质的报道，但并未披露该杂质的合成方法，中国专利申请公开CN201410612167报道该杂质的合成方法，但该方法路线合成出来的杂质是混合物，需要制备色谱柱分离提纯，成本较高，中间体的制备用到二氯亚砜和磺酰氯，毒性大，具有强腐蚀性，且收率低；本发明方法避免了以上缺点，且不需经制备色谱柱分离纯化即得西格列汀杂质。

发明内容

为了提高西格列汀的质量，降低临床用药的风险，本发明提供了一种西格列汀杂质的合成方法，快速，简便，高效的得到杂质对照品，对采用外标法来严格控制西格列汀的质量做出贡献。

一种西格列汀杂质(化合物1)的合成方法，，以2,4,5-三氟苯乙醛为原料，Knoevenagel缩合反应、缩合反应得到西格列汀杂质，合成路线如下：

并且该方法包括以下步骤：

步骤1)：2,4,5-三氟苯乙醛和丙二酸与溶剂中，在催化剂作用下，经Knoevenagel缩合反应，以制得化合物2；

步骤2)：化合物2和3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐与溶剂中，经缩合反应，以制得化合物1。

进一步地，步骤1)中的溶剂选自甲苯、氯仿、二氧六环、乙腈、丙酮、四氢呋喃、甲醇、无水乙醇、DMF、DMSO、无溶剂，优选一种或多种；催化剂选自哌啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、三乙胺、氟化钾、磷酸钾、碘化镉、氯化锌、分子筛、二氧化硅，优选一种或多种。

进一步地，步骤2)中化合物2和3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐的摩尔比为1:1-1.5，优选1:1-1.2；反应温度在0-100℃，优选20-40℃。所用的溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环、乙腈、丙酮、四氢呋喃、DMF、DMSO，优选一种或多种；所用的缩合试剂选自：DCC、CDI、EDC、EDCI、DIC，优选一种或多种。

具体实施方法

实施例1

化合物2的合成