[发明专利]利福霉素S的制备方法

说明书

技术领域

本发明属有机化学领域，尤其涉及一种杂环化合物的制备方法，具体说是一种利福霉素S的制备方法。

背景技术

利福霉素S，CASNo.13553-79-2，是合成利福霉素类抗结核药的重要中间体，是合成利福平、利福定、利福布丁、利福昔明、利福喷丁等的主要原料。利福霉素S主要是以利福霉素S-Na为起始物进行生产。

现有技术中，申请公布号为CN102140102A的发明专利申请，公开了“一种直接从发酵过滤液中提取利福霉素S的生产方法”，包括如下步骤：①得到含有利福霉素S的乙酸丁酯洗后液；②将含有利福霉素S的乙酸丁酯洗后液抽入浓缩罐，控制浓缩罐内温度不超过50℃，减压浓缩，真空-0.095mpa，蒸馏出乙酸丁酯；③浓缩至粘稠状后，加入利福霉素SV两倍重量的溶剂乙醇或者加入利福霉素四倍重量的溶剂异丙醇，搅拌溶解后降温结晶；④结晶后离心分离，用相应的溶剂淋洗，继续离心分离得到利福霉素S。以上方法工艺复杂，其中有减压浓缩的过程，需要配备真空系统、加热系统，增加了动力能源消耗，另外，此工艺浓缩后加入溶剂乙醇或溶剂异丙醇，乙醇的加入量为发酵液滤后液中所含利福霉素SV重量（理论重量）的2倍，异丙醇的加入量为发酵液滤后液中所含利福霉素SV重量（理论重量）的四倍，原料消耗大。

授权公告号为CN102942574B的发明专利，公开了“一种生产利福霉素S的新工艺”，包括如下步骤所述：以利福霉素S-Na为起始物，异丙醇为溶剂，在酸性条件下提取分离，所得母液甩干、分离；分离所得利福霉素S粗品，先用异丙醇为溶剂的酸性混合液醇洗，再用硫酸溶液水洗，最后真空干燥。以上方法中采用异丙醇为溶剂，异丙醇的加入量为利福霉素S-Na重量的2.15倍，与专利CN102140102A公开的技术方案相比，该方法虽然一定程度上降低了原料消耗，但仍然无法完全满足生产工艺简单、低耗、可回收、三废少的要求。

发明内容

本发明的目的是提供一种利福霉素S的制备方法，从根本上解决了上述问题。

为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：该利福霉素S的制备方法，其技术要点是，包括以下步骤：

1）以利福霉素S-Na为起始物，60~70vt%乙醇和95.0~98.0wt%浓硫酸为溶剂，在酸性条件下，40~50℃搅拌1.5~2h，搅拌过程中点板，直至无利福霉素S-Na斑点，反应结束；

各物料质量比为利福霉素S-Na：乙醇：纯化水：硫酸=100:145~226:120:8~9；

2）将步骤1）所得的混合物按5℃/h降温速率，降至30℃，恒温20min，降至室温，然后按3℃/h降温速率，降至5℃，停止搅拌，静置2h以上，然后离心得到固体混合物以及母液，将利福霉素S粗品打松，酸洗、水洗后得到利福霉素S粗品；

酸洗：用硫酸调节利福霉素S-Na体积50vt%乙醇的pH值至5.0，将利福霉素S粗品投入50vt%乙醇中浸泡、洗涤后，将料液放入离心机中甩干；

水洗：用硫酸调节20%利福霉素S-Na体积纯化水的pH值至5.0，当离心机中的物料甩干后，将pH5.0的纯化水淋入离心机中甩滤直到甩干；

3）将步骤2）所得的利福霉素S粗品精制，即得利福霉素S精品；

精制：将利福霉素S粗品加入到粗品体积3~4倍的乙醇中，升温至40~50℃，搅拌溶解，缓慢降温至5℃结晶，静置后，将料液放入离心机中离心，甩干，即得利福霉素S精品；

4）将步骤2）所得母液蒸馏回收乙醇，调整浓度至60~70vt%后用于步骤1）。

所述酸洗液中各物料体积比为乙醇：纯化水：硫酸=100：100：1；水洗液中各物料体积比为纯化水：硫酸=100：1。

现有技术中，如专利CN102942574B所公开的方法，各物料所用的配比是：利福霉素S-Na盐：异丙醇：纯化水：浓硫酸=130kg：280kg：40L：6L，其中反应溶剂异丙醇280kg（异丙醇在人体内代谢速度缓慢，且代谢后生成丙酮，毒性约为乙醇的二倍），纯化水40L，异丙醇的含量为87.5wt%。而在常压下，异丙醇与水在80.3℃形成共沸物，其中异丙醇含量为87.4wt%，如果采用普通的蒸馏方法，无法得到纯度高于共沸组成的异丙醇，即含量≥87.4wt%的异丙醇，因此将其回收循环利用后，易导致成品质量下降。而传统工艺中，通常采用苯共沸精馏法分离异丙醇-水体系，但是苯对人体的危害较大，进一步加大了异丙醇回收再利用的难度。采用该方法所得利福霉素S粗品外观颜色黑，含量低（≤85wt%），必须进行精制，该方法的收率约为81%，高于传统工艺的68%。