[发明专利]一种不对称合成天然产物(-)-Euscapholide异构体的新方法

权利要求书

1.一种不对称合成天然产物(-)-Euscapholide异构体式1化合物的方法，其特征在于，如下式反应，以(R)-3-羟基丁酸甲酯为原料，经对甲氧基苄基保护，二异丁基氢化铝(DIBAL-H)还原得式6化合物；式6化合物和式7烯醇硅醚化合物经过Mukaiyama羟醛反应得式8化合物；式8化合物经硼氢化钠还原，然后再在对甲基苯磺酸吡啶盐催化下发生分子内关环得式10化合物。然后式9化合物与甲磺酰氯在三乙胺的条件下脱除羟基生成式11化合物，最后用二氯二氰基苯醌将对甲氧基苄基保护基脱除得式1化合物，

2.根据权利要求1所述式1化合物的合成方法，其特征在于：在0℃条件以及氮气的保护下，向对甲氧基苄醇的乙醚溶液中缓慢加入氢化钠粉末，然后升温至室温，搅拌反应，然后再次将反应混合物体系冷却至0℃，加入三氯乙腈，再将反应混合体系升温至室温，2个小时的搅拌后加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，得到式4化合物。

3.根据权利要求2所述式1化合物的合成方法，其特征在于：在0℃(冰水混合物)条件以及氮气的保护下，向(R)-3羟基丁酸甲酯3(1.44mL，12.86mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中缓慢滴加式4化合物(4.36g，15.43mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液，滴加完毕后，再加入樟脑磺酸(CSA)粉末(296mg，1.29mmol)，然后将反应体系升高温度至室温，并搅拌过夜；反应结束后，向反应混合体系中加入饱和的碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应，得到的混合体系用二氯甲烷(3×50mL)萃取，合并所得到的有机相并用饱和的食盐水洗涤，这样得到的有机相经过无水硫酸钠的干燥处理后，减压浓缩移除有机溶剂，得到的粗产物经过闪式柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：10)分离提纯得到无色油状液体式5化合物。

4.根据权利要求3所述式1化合物的合成方法，其特征在于：在-78℃条件下，向式5化合物(4.45g，18.70mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中缓慢滴加二异丁基氢化铝溶液(22.44mL，22.44mmol，1M正己烷溶液)，滴加完毕后，在该温度下反应2个小时；反应结束后，在-78℃下向反应体系中加入甲醇(1mL)淬灭反应，然后升温至室温，加入10mL水后分液，水相再用二氯甲烷(2×50mL)萃取，合并所得到的有机相并用饱和的食盐水洗涤，这样得到的有机相经过无水硫酸钠的干燥处理后，减压浓缩移除有机溶剂，得到的粗产物经过闪式柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：15)分离提纯得到黄色油状液体式6化合物。

5.根据权利要求4所述式1化合物的合成方法，其特征在于：在-78℃以及氮气的保护下，向1M的Ti(OⁱPr)₂Cl₂(14.3mL，14.3mmol)与甲苯(70ml)混合物中缓缓加入式6化合物(2.7g，13mmol)的甲苯(25mL)溶液，搅拌10分钟后，加入烯醇硅醚式7化合物(6.08g，23.3mmol)的甲苯(35mL)溶液，滴加完毕后，在同一温度下搅拌30分钟，然后加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应；淬灭后得到的混合体系经过硅藻土过滤后，混合体系用二氯甲烷(3×100mL)萃取，合并所得到的有机相，用饱和食盐水洗涤以及无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩移除有机溶剂得到粗产物，得到的粗产物经过闪式柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：2)分离纯化得到黄色油状液体式8化合物。

6.根据权利要求5所述式1化合物的合成方法，其特征在于：在0℃条件下，向式8化合物(1.14g，3.51mmol)的甲醇(12mL)溶液中慢慢加入硼氢化钠固体(146.1mg，3.87mmol)，然后升温至室温，在室温下反应1个小时；待反应完成后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后用二氯甲烷(3×15mL)萃取分液，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用短的柱色谱分离简单过滤提纯产物(乙酸乙酯：石油醚＝1：2)，最后将洗脱液浓缩得黄色油状式9化合物。