[发明专利]AXL/c-Met抑制剂在制备逆转肾癌舒尼替尼耐药的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种AXL/c-Met抑制剂在制备逆转肾癌舒尼替尼耐药的药物中的应用。

背景技术

肾癌(renalcellcarcinoma，RCC)是中国发病率第二的泌尿系统肿瘤。约20-30％的肾癌患者在诊断时已经处于晚期，而约30％的原位肾癌患者在术后会出现复发、转移。目前，以舒尼替尼为代表的受体型酪氨酸激酶(RTK)抑制剂是晚期肾癌的主要治疗手段。舒尼替尼是一种口服、多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，其主要靶点包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板源性生长因子受体(PDGFR)、干细胞生长因子受体(KIT)、FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)，具有抑制血管生成和抑制肿瘤细胞生长的双重作用。尽管舒尼替尼能显著缩减肿瘤体积，但大部分患者在治疗6-15月后会出现耐药，导致肿瘤进展复发，使舒尼替尼不能有效延长晚期肾癌患者的生存期。因此阐明肾癌舒尼替尼耐药的分子机制将有助于逆转肿瘤耐药，改善患者预后。

大量研究表明，酪氨酸激酶代偿性扩增、活化是耐药产生的常见机制之一。AXL(GENBANK号NM_001699.5)和c-Met(GENBANK号NM_001127500.1)均属于受体型酪氨酸激酶，两者具有相似的激酶结构域，能够活化相似的信号通路。据报道，代偿性扩增的AXL、c-Met参与了非小细胞肺癌、乳腺癌等肿瘤对表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂产生的耐药(参见文献ZhangZ,,etal.ActivationoftheAXLkinasecausesresistancetoEGFR-targetedtherapyinlungcancer[J].NatureGenetics,2012,44(8),852-860；MeyerAS,etal.ThereceptorAXLdiversifiesEGFRsignalingandlimitstheresponsetoEGFR-targetedinhibitorsintriple-negativebreastcancercells[J].Sciencesignaling,2013,6(287):1-14.)。BMS777607，AXL和c-Met的双重抑制剂，目前已处于多项临床试验中，用于实体肿瘤的单药治疗。(参见文献SchroederGM,etal.DiscoveryofN-(4-(2-amino-3-chloropyridin-4-yloxy)-3-fluorophenyl)-4-ethoxy-1-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide(BMS-777607),aselectiveandorallyefficaciousinhibitoroftheMetkinasesuperfamily[J].Journalofmedicinalchemistry,2009,52(5):1251-1254.)

目前AXL和c-Met在肾癌耐药中的研究较少，AXL/c-Met抑制剂用于逆转肾癌舒尼替尼耐药也尚未见文献报道。

发明内容

本发明的一个目的是提供AXL/c-Met抑制剂新的医药用途。

本发明的另一个目的是提供AXL/c-Met抑制剂在制备逆转肾癌舒尼替尼耐药的药物中的应用。

本发明提供了一种预防肾癌舒尼替尼耐药的方法。

本发明前期建立了舒尼替尼耐药的肾癌细胞株7SuR、ACSuR并保藏于中国典型培养物保藏中心(典藏号：CCTCCC2014217，CCTCCC2014238)。通过检测多个受体型酪氨酸激酶的表达情况，我们发现耐药细胞7SuR、ACSuR中AXL和c-Met显著活化，并且干扰AXL和c-Met表达或使用AXL/c-Met抑制剂BMS777607能够使耐药细胞恢复对舒尼替尼的反应性，但干扰AXL或c-Met中的某一个并不能逆转耐药，提示AXL和c-Met共同参与了肾癌细胞对舒尼替尼的耐药。

此外，我们还发现，用舒尼替尼联合AXL/c-Met抑制剂处理荷有普通肾癌细胞的裸鼠，其移植瘤生长被持续抑制，未对舒尼替尼产生耐药性。

以上结果提示，AXL/c-Met抑制剂可用于逆转肾癌舒尼替尼耐药，以及其与舒尼替尼联用可防止舒尼替尼耐药的产生。

本发明的第一方面，提供了AXL/c-Met抑制剂在制备肿瘤联合治疗药物中的应用。

所述的AXL/c-Met抑制剂为BMS777607或NPS-1034；