[发明专利]足叶乙甙联合阿糖胞苷动员技术在淋巴瘤/骨髓瘤中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，尤其属于足叶乙甙联合阿糖胞苷动员技术在淋巴瘤/骨髓瘤中的应用，主要涉及自体造血干细胞动员方案，主要是以足叶乙甙联合阿糖胞苷进行动员，不仅增加患者对化疗/移植的依从性和耐受性，还提高化疗的疗效和移植疗效。

背景技术

造血干细胞移植(HSCT)是经大剂量放化疗或其他免疫抑制剂预处理，清除受体体内的肿瘤细胞、异常克隆细胞，阻断发病机制，然后把自体或异体造血干细胞移植给受体，使受体重建正常造血免疫，而达到治疗目的的一种治疗手段。自体干细胞移植是多发性骨髓瘤标准的治疗手段；对淋巴瘤而言，自体造血干细胞移植也是重要的治疗手段之一。

外周血造血干细胞较之骨髓细胞有其造血重建迅速，快速植入，移植后生活质量较好及医疗费用较低的独特优势。目前为止，99%的自体造血干细胞移植使用的是外周血动员的造血干细胞。CD34在临床上作为造血干细胞的标志。对外周血造血干细胞移植，需要的CD34+的细胞的最少量为2X10^6/kg，更高的CD34细胞数可以更快的重建造血，减少输血，减少抗生素的使用。有研究认为，5X10^6/kg的CD34细胞数是比较理想的采集目的细胞数。对于骨髓瘤而言，目前循证医学证据已经表明，连续两次的自体造血干细胞移植疗效远优于单次移植。在一次的动员采集中能够采集足够两次使用数量的造血干细胞，不但可以减少治疗相关的费用，而且可以大大减少患者的痛苦，增加连续移植的依从性。

动员的方案目前是基于细胞因子G-CSF的基础，可选择化疗加G-CSF。化疗虽然有毒副作用，但其也有增加CD34+干细胞采集量的作用。此外，动员化疗还有净化移植物，减少肿瘤负荷和污染，控制原发病病情的作用。然而，临床经验及文献报道，5%-40%的病人无法采集到足够的干细胞。采集失败已经成为阻碍自体造血干细胞移植的一个重要原因。因此，寻找和开发合适淋巴瘤/骨髓瘤患者的动员化疗方案，有着重要而又紧迫的临床意义。

国外医院目前普遍对骨髓瘤患者使用环磷酰胺1.5-7g/m2进行动员化疗，各家中心的剂量差别较大且疗效报道不一。最近，有文献报道对骨髓瘤患者使用大剂量足叶乙甙375mg/m2（d1-2）+G-CSF(5ug/kg,bid,d3起)的方案取得了较为满意的动员疗效。也有文献报道对淋巴瘤/骨髓瘤的患者使用中剂量的阿糖胞苷（0.4/m2，bid，d1，d2）+G-CSF(7-10ug/kg，qd，d5起)的动员方案也取得了成功。结合国内外多家中心的研究成果，我们提出了足叶乙甙联合阿糖胞苷(EA方案)在淋巴瘤/骨髓瘤外周血自体移植造血干细胞动员中应用的方案（足叶乙甙0.1/m2，d1-3，阿糖胞苷0.5/m2，bid，d1-3，G-CSF5ug/kgd5起），经为期1年的前期临床观察，动员疗效确切，成功率达100%。

自体造血干细胞移植较之异基因移植的不足之处在于其复发率高。目前认为，其复发的根源在于肿瘤干细胞。该群细胞对治疗不敏感，主要表型的是CD34+CD38-。肿瘤干细胞的研究是目前的热点和难点。乙醛脱氢酶（ALDH）家族有19个成员，在代谢维甲酸及蛋白质分子伴侣活性中起重要作用。在肿瘤干细胞特别是急性髓系白血病相关干细胞的研究认为ALDH的活性可以将正常造血干细胞和肿瘤干细胞进行区分，从而从ALDH的活性来判断预后及相关复发的临床情况。

发明内容

本发明的目的在于针对现有动员技术的不足，提供新的高效方案用于干细胞动员和后续移植。更具体的说是实践足叶乙甙联合阿糖胞苷在淋巴瘤/骨髓瘤外周血自体移植造血干细胞动员中的应用，探讨其动员疗效及后续的移植疗效，观察长期生存指标，并将检测干细胞乙醛脱氢酶的活性，以初步探讨足叶乙甙联合阿糖胞苷对移植物的净化，对肿瘤干细胞的作用及判断临床相关的复发情况。

本发明提供以下技术方案：

1.足叶乙甙联合阿糖胞苷(简称：EA方案)在淋巴瘤/骨髓瘤外周血自体移植造血干细胞动员中应用的方案（足叶乙甙0.1/m2，d1-3，阿糖胞苷0.5/m2，bid，d1-3，G-CSF5ug/kgd5起）。即足叶乙甙联合阿糖胞苷在制备治疗淋巴瘤/骨髓瘤的自体移植造血干细胞中的应用。

2.在EA高效动员方案中使用ALDH作为判断预后及相关复发的临床情况的指标。即足叶乙甙联合阿糖胞苷以及使用ALDH在制备自体移植造血干细胞中作为判断预后及相关复发的临床情况的药物中应用。

与现有的动员方案相比本发明有以下有益效果：