[发明专利]L-抗坏血酸基糖苷类化合物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及L-抗坏血酸基糖苷类化合物的新用途，尤其是在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂中的新用途。

背景技术

糖尿病是目前危害人类身体健康甚至生命的最严重的慢性疾病之一，据国际糖尿病联合会统计，2010年全世界有2.85亿人患有糖尿病，到2030年预计患者数量可能达到4.38亿(Cytotechnology2015,67,653)。糖尿病分为I型糖尿病(胰岛素依耐型型)和II型糖尿病(非胰岛素依耐型)，90％以上的患者属于II型糖尿病，目前主要的治疗方式是通过抑制糖苷水解酶来控制血糖。糖苷酶抑制剂能延缓糖分消化吸收，控制餐后血糖急剧升高，以达到平衡血糖浓度的目的，目前临床上葡萄糖苷酶抑制剂药物有阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖，但是这几种药物也存在一定的副作用，会引起腹胀腹泻、腹痛和肝脏损害(FoodChem.2016,190,207)，因此有必要继续开发新的高效无副作用的抗糖尿病药物，而从天然产物中发现有效成分是当前医药开发的选择之一。

2-O-β-D-葡萄糖基-L-抗坏血酸和3-O-β-D-葡萄糖基-L-抗坏血酸是一种从我国传统中药枸杞干果中提取出来的糖苷类化合物，是天然的维生素C前体类物质，安全性高。研究表明，2-O-β-D-葡萄糖基-L-抗坏血酸表现出比维生素C更好的抗氧化性，(Biosci.Biotechnol.Biochem.2008,72,1558；实用医学杂志2011,27,11)，但目前尚未见此类物质具有糖苷酶抑制活性的研究报道。含L-抗坏血酸基的β-糖苷类化合物在体内只能被β-葡萄糖苷酶水解(J.Agric.FoodChem.2004,52,2092)，不同于α-葡萄糖苷酶广泛存在于人体各消化器官中，β-葡萄糖苷酶主要只存在于小肠组织和肝肾的胞浆中(FEBSLett.1998,436,71)，所以含L-抗坏血酸基的β-糖苷类化合物在人体内水解缓慢，本身对血糖影响较小，而自身糖苷的结构特点决定其可能具有糖苷酶抑制活性。

发明内容

本发明的目的在于提供一类L-抗坏血酸基糖苷类化合物，如2-O-β-D-葡萄糖基-L-抗坏血酸(AA-2βG)，3-O-β-D-葡萄糖基-L-抗坏血酸(AA-3βG)和2-O-β-D-半乳糖基-L-抗坏血酸(AA-2βGal)等，作为α-葡萄糖苷酶抑制剂的新用途。

本发明的2-O-β-D-葡萄糖基-L-抗坏血酸和3-O-β-D-葡萄糖基-L-抗坏血酸可根据文献方法(中国新药杂志，2007，16，689)从枸杞干果中提取，或通过以下方法合成：3-O-苄基-5,6-O-异丙叉基抗坏血酸与四乙酰基溴代葡萄糖发生糖苷化反应得到2-O-β-D-四乙酰葡萄糖基-3-O-苄基-L-抗坏血酸，然后依次在醋酸水溶液中脱除异丙叉基、催化氢化脱除苄基、甲醇钠脱除乙酰基，最后用酸性阳离子交换树脂酸化得到2-O-β-D-葡萄糖基-L-抗坏血酸。3-O-β-D-葡萄糖基-L-抗坏血酸和2-O-β-D-半乳糖基-L-抗坏血酸通过类似方法制得。三种化合物的结构式如下：

我们测试了2-O-β-D-葡萄糖基-L-抗坏血酸，3-O-β-D-葡萄糖基-L-抗坏血酸和2-O-β-D-半乳糖基-L-抗坏血酸对α-葡萄糖苷酶的抑制活性，实验结果表明，三种化合物对α-葡萄糖苷酶均有显著的抑制作用，极有可能进一步发展为有效的α-葡萄糖苷酶抑制剂。

具体实施方式

实施例1

2-O-β-D-葡萄糖基-L-抗坏血酸的制备

将3-O-苄基-5,6-O-异丙叉基抗坏血酸(3.06g,10mmol)和四乙酰基溴代葡萄糖(4.94g,12mmol)加入到60mL二氯甲烷和水混合溶剂中，随后加入K₂CO₃(1.66g,12mmol)和TBABr(12mmol)，室温下搅拌反应5小时。分液，水相用二氯甲烷萃取1次，合并有机相，用柠檬酸溶液洗涤两次，再用饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干，柱层析分离得到2-O-β-D-四乙酰葡萄糖基-3-O-苄基-L-抗坏血酸(5.09g,80％)。