[发明专利]不饱和内酯类成分与化疗药物组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及不饱和内酯类成分与铂类化疗药物组合物及其医药用途。

背景技术

恶性肿瘤是威胁人类健康的头号杀手，在2008年造成760万人死亡(约占所有死亡人数的13％)，大约70％的癌症死亡发生在低收入和中等收入国家。预计全世界癌症死亡人数将继续上升，到2030年将超过1310万。

化疗是目前临床上治疗恶性肿瘤的最重要手段之一，然而由于肿瘤细胞对化疗药物产生耐药而导致患者化疗失败。铂类化疗药(顺铂、卡铂、奥沙利铂)广泛用于各种癌症的治疗，其抗癌作用机制尚未完全研究清楚。目前，一般认为铂类药物是通过与癌细胞中的DNA结合，形成链内、链间连结，影响DNA的功能，干扰DNA复制、转录等，从而达到抑制、消灭肿瘤。

肿瘤对铂类产生耐药的机制十分复杂，目前发现的耐药机制主要有以下几方面：顺铂在细胞内蓄积的降低；巯基分子例如GSH的过度流入及其钝化作用都导致了细胞对顺铂的耐药性；DNA修复途径中顺铂加合物的过度清除也能导致对顺铂的耐药性；控制细胞凋亡途径有关的信号传导通路调节蛋白的错误表达也能影响对顺铂的敏感度。因此，肿瘤对顺铂耐药机制的复杂性，至今仍是研究和开发肿瘤耐药逆转剂的“瓶颈”问题。

目前，尽管一些化合物显示了对肿瘤耐药的逆转作用，但这些化合物的毒副作用限制了其临床的应用。天然药物由于毒副作用低，作为肿瘤耐药逆转剂具有高效低毒的优势。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种不饱和内酯类成分与铂类化疗药物组合物及其在制备治疗癌症药物中的应用。

不饱和内酯类成分存在多种植物药中如菊科植物土木香、川木香、灰毛川木香等。发明人最近从土木香(InulaheleniumL.)的根中分离出一系列不饱和内酯类化合物，一些化合物在对细胞没有明显毒性的剂量下，与顺铂合用增加了顺铂对耐药细胞的敏感性，这个发现对克服肿瘤对铂类化疗药物耐药具有重大的意义。

发明人从土木香中分离出的不饱和内酯内化合物与以下结构类似，具有增加顺铂对耐药细胞敏感性的作用。

R₁、R₂及R₃选自氢原子、羟基、酰氧基、烷氧基、卤素、氨基、酰氨基；C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁之间的链接形式为单键或双键或环氧键；C₄、C₁₅之间及C₁₀、C₁₄之间的链接形式为单键或双键或环氧键；C₅与C₁₀之间为单键或断裂形式；C₁与C₅之间为断裂形式或单键链接。

本发明提供的组合物，包括通式(1)所示的不饱和内酯类成分与铂类化疗药物，其中不饱和内酯类成分与铂类化疗药物摩尔浓度比例为10:1～1:50。

所述的铂类化疗药物为顺铂、卡铂或奥沙利铂。

本发明所述的药物组合物，还包括任选的药学上可用的稀释剂、载体、赋形剂、辅料或媒介物混合。

本发明的药物组合物，优选地，当通式(Ⅰ)中R1、R2及R3为氢原子，C₅与C₆之间为双键时，通式(Ⅰ)所代表的化合物为土木香内酯；

当通式(Ⅰ)中R₁、R₂及R₃为氢原子，C₄与C₁₅之间为双键时，通式(Ⅰ)所代表的化合物为异土木香内酯。

本发明还提供所述药物组合物在制备抑制肿瘤生长的药物中的用途。优选地，所述肿瘤为卵巢癌、肝癌、胃癌、子宫癌、肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肾癌、食道癌、皮肤癌、前列腺癌或血癌。

附图说明

图1.土木香内酯及异土木香内酯与顺铂合用对卵巢癌细胞生长的抑制作用。

图2.Hoechst染色检测土木香内酯及异土木香内酯与顺铂合用诱导卵巢癌细胞凋亡的作用。

图3.土木香内酯及异土木香内酯与顺铂合用对肝癌细胞生长的抑制作用。

具体实施方式