[发明专利]一种药物中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种药物中间体的合成方法，涉及药物合成领域，特别是涉及有机合成领域。本发明以化合物Ⅴ(4S,5R)‑乙基‑5‑((R)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)‑4‑甲基‑1,3,2‑二氧硫杂戊烷‑4‑羧酸‑2,2’‑二氧化物为原料，通过三种合成方法制备得到Ⅱ，再由化合物Ⅱ制备得到中间体化合物Ⅰ。本发明提供的合成工艺，具有成本低，副产物少，收率高，对环境污染小的特点。

技术领域

本发明涉及化学合成领域，更为具体的说是涉及一种药物中间体的制备方法。

背景技术

化合物X可由化合物Ⅰ合成而来，而化合物X是目前制备一种抗丙肝病毒药物的重要中间体。

目前，现有技术以((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯为原料，在红铝作用下将结构中5-氧代还原成5-羟基，再用二氯亚砜氯化，最后在四氯化锡的作用下与化合物Ⅵ发生对接反应，得到化合物Ⅹ。

发明内容

本发明的目的是提供一种全新的合成化合物Ⅰ的方法，该方法具有成本低，副产物少，收率高，对环境污染小的特点。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

本发明技术方案中提供了三种制备化合物Ⅱ的方法，分别如下：

第一种制备化合物Ⅱ的方法，合成路线如下：

该反应包括如下步骤：

第一步，化合物Ⅴ依次经还原剂和氧化剂处理，得到化合物Ⅵ；

第二步，所述的化合物Ⅵ依次经三乙胺三氢氟酸盐氟化作用以及酸性试剂处理，得到化合物Ⅱ。

第一步的还原反应中：还原剂选自硼氢化锂、硼氢化钾、氢化铝锂中的任意一种，优选还原剂为硼氢化锂；还原反应溶剂选自四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，优选反应溶剂为四氢呋喃；反应温度为-20～50℃，优选反应温度为-15～20℃；化合物Ⅴ：还原剂的摩尔比为1：1～3；优选化合物Ⅴ：还原剂的摩尔比为1：1.5～2。

第一步的氧化反应中：氧化剂选自NaClO、PCC或DMSO；反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈或水，优选反应溶剂为二氯甲烷；化合物Ⅴ：氧化剂的摩尔比为1：1～3；氧化反应的温度为-80～50℃。

在一些优选的实施方案中，氧化剂选用NaClO的时候，同时在氧化反应体系的溶液中加入四甲基哌啶和溴化钠作为催化剂，次氯酸钠：四甲基哌啶：溴化钠的摩尔比为10～20：0.01～1：1～5；优选次氯酸钠：四甲基哌啶：溴化钠的摩尔比为13～18：0.1～0.4：1～5。

在一些更优选的技术方案中，NaClO的加入方式是采用pH＝8.6的次氯酸钠溶液加入到反应体系中。

在另一些优选的实施方案中，氧化剂选用PCC的时候，同时在氧化反应体系的溶液中加入分子筛作为催化剂，氧化剂与分子筛的摩尔质量比为15～30mmol：0.05～0.15g。

在另一些优选的实施方案中，氧化剂选用DMSO的时候，同时在氧化反应体系的溶液中加入活化剂草酰氯，DMSO：草酰氯的摩尔比为1～3：1～2。

第二步氟化反应中：反应溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷中的任意一种，优选反应溶剂为二氧六环；反应温度为0～100℃，优选反应温度为60～90℃；化合物Ⅵ：三乙胺三氢氟酸盐的摩尔比为1：1～3，优选化合物Ⅵ：三乙胺三氢氟酸盐的摩尔比为1：1.5～2。

第二步酸性试剂处理过程中：酸性试剂选自盐酸、硫酸、醋酸中的任意一种，优选酸性试剂为盐酸；反应温度为0～50℃，优选反应温度为20～40℃。