[发明专利]洛昔替尼的制备方法

权利要求书

1.一种洛昔替尼的制备方法，

其特征在于其制备方法包括如下步骤：5-三氟甲基尿嘧啶与4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯胺在缩合剂及碱促进剂作用下发生缩合反应制得2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-嘧啶-4-酮，所述2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶酮与卤化剂在缚酸剂作用下发生卤代反应制得2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-卤素-嘧啶，所述2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-卤素-嘧啶与N-(3-氨基苯基)-2-丙烯酰胺在催化剂作用下发生胺化反应制得洛昔替尼；其中2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-卤素-嘧啶中的卤素为氯或溴。

2.如权利要求1所述洛昔替尼的制备方法，其特征在于其缩合反应的原料5-三氟甲基尿嘧啶与4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯胺的投料摩尔比为1:0.5-1.5。

3.如权利要求1所述洛昔替尼的制备方法，其特征在于其缩合反应的缩合剂为N,N,-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N,N′-二异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。

4.如权利要求1所述洛昔替尼的制备方法，其特征在于所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。

5.如权利要求1所述洛昔替尼的制备方法，其特征在于所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈；所述缩合反应的温度为0-120℃。

6.如权利要求1所述洛昔替尼的制备方法，其特征在于所述卤代反应的卤化剂为草酰氯、氯化硫酰、三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、三氯氧磷或三溴化磷。

7.如权利要求1所述洛昔替尼的制备方法，其特征在于所述卤代反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉或二异丙基乙胺。

8.如权利要求1所述洛昔替尼的制备方法，其特征在于所述胺化反应的催化剂为碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠。

9.如权利要求1所述洛昔替尼的制备方法，其特征在于所述胺化反应的溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。

10.如权利要求1所述洛昔替尼的制备方法，其特征在于所述胺化反应的温度为25-150℃。