[发明专利]益母草水苏碱在制备预防和治疗动脉粥样硬化的药物应用

说明书

技术领域

本发明涉及益母草水苏碱的医药新用途，具体涉及益母草水苏碱在制备预防和治疗动脉粥样硬化的药物的应用，属于生物医药新用途领域。

背景技术

随着社会的进步和生活方式的改变，动脉粥样硬化（AS）等心血管疾病的发病率逐年攀升。据不完全统计，我国的动脉粥样硬化发病率接近10%，60岁以上人群发病率接近80%。现代医学研究显示，动脉粥样硬化是一种与脂质代谢紊乱有关的全身性疾病，其病变特点是血液中的脂质，特别是胆固醇在动脉血管壁内膜沉积，并伴有平滑肌细胞和纤维基质成分的增殖，逐步发展形成动脉粥样硬化斑块，导致动脉硬化。动脉粥样硬化发生于心、脑、肾等重要器官时，将引起组织缺血性改变，造成严重后果，例如心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞、肾组织梗塞以及四肢动脉栓塞等，是当今严重危害人类健康和生命的常见疾病。

动脉粥样硬化的发病原因十分复杂，发病机制也尚未完全阐释清楚。经典的关于动脉粥样硬化的病因病机为低密度脂蛋白被过氧化形成氧化低密度脂蛋白，进而被巨噬细胞和血管平滑肌细胞吞噬和沉积，形成巨噬源性泡沫细胞和肌源性泡沫细胞，最终导致两种泡沫细胞坏死崩解，形成糜粥样坏死物，粥样斑块形成。高脂血症、氧化应激和炎症等多种因素参与了动脉粥样硬化的发生和发展过程。

目前，预防和治疗动脉粥样硬化的药物主要是通过调血脂发挥作用。现代医学中调血脂药物按其作用可分为：（1）主要降低血总胆固醇(TC)的药物，包括胆酸络合剂、经甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂、甾体衍生物谷固醇等。（2）降低血甘油三酯(TG)的药物，包括烟酸类、苯氧酸类、多不饱和脂肪酸类、粘多糖及糖类等。（3）其他调血脂药物，如丙丁酚、泛硫乙胺、弹性酶等。最近美国国家胆固醇教育计划第二次成人治疗专项调查(AdultTreatmentPanelⅡ，ATPⅡ)报告将调脂药物分成两大类，即主要药物和其他药物，其中主要药物包括胆酸络合剂、烟酸类和HMG-CoA还原酶抑制剂，其他药物包括苯氧酸类和丙丁酚等。但这些药物在长期使用过程中可出现一些不良反应，继而影响了临床疗效和患者的治疗信心，如他汀类药物可出现肝功能异常、肌肉疼痛。贝特类药物可出现胃肠道反应，且与他汀类合用时肌痛和横纹肌溶解症发生率增加；部分患者出现胆结石；由于其加强胰岛素和优降糖的作用，可引发低血糖。烟酸类调脂药物是最早用于降低心血管总病死率的调脂药物之一，然而其使用中的主要问题是不良反应明显，造成患者不能耐受，超过3/4的患者服药后出现面部潮红和消化道症状。胆酸络合剂使用过程中可导致胃肠功能紊乱，口腔异味，干扰脂溶性维生素、矿物质、药物吸收。由此可见，虽然现代抗动脉粥样硬化的药物短期内能取得良好的临床效果，但是长期应用所出现的不良反应仍然困扰着临床医生和患者。因此，提供一种经济有效、毒副作用小、安全可靠的抗动脉粥样硬化的药物是本领域研究人员函待解决的一个重要问题。此类药物的开发将具有重大的现实意义。

中药降脂已在几千年的临床实践中积累了丰富而成功的经验，为延缓和减轻动脉粥样硬化病变的发展，防治心脑血管疾病提供了客观依据。早在《黄帝内经》中已有关于本病的重要理论依据。如《灵枢·卫失常论》云：“人有肥，有膏，有肉”，“脂者，其血清，气滑少”。中医学认为动脉粥样硬化性疾病属气血津液病变范畴，与痰浊、瘀血等证相似，是以肝、脾、肾三脏之虚为本，痰浊、瘀血为标的病证。可以概括为脾失健运，痰湿内生；肾虚开合不利，水湿内停；肝气郁结，气滞血瘀；痰湿血瘀，留滞脉络；本虚标实，虚实夹杂。本病病机虽错综复杂，但不外虚、痰、瘀、滞四者，基本病理机制可以虚实两端概括，虚以脾虚为主，实即以痰滞为标。现代医家在继承古人治疗经验的同时结合现代人的体质和发病特点不断拓展和延伸了动脉粥样硬化的治疗思路，提出了健脾益气，豁痰化瘀；疏肝健脾，祛瘀化痰；滋补肝肾，益气活血等治法，并通过大量的实验和临床研究证实了大量具有良好临床疗效、无明显毒副作用的中药制剂，给患者带来了福音和光明的治疗前景。

本发明涉及的化合物益母草水苏碱(stachydrine，Sta)是2013年出版的文献（扬云，张晶，陈玉婷.天然药物化学成分提取分离[M].北京：中国中医药出版社，2003，654.）中的一个化合物，为唇形科植物益母草中的主要生物活性成分。目前的用途仅限于乳腺癌、宫血、心肌缺血再灌注、心肌细胞肥大、肾纤维化中的活性。对于本发明涉及的益母草水苏碱在制备抗动脉粥样硬化药物中的用途属于首次公开，该化合物对动脉粥样硬化的抑制活性很强，不存在由其他化合物给出的任何启示的可能，具备突出的实质性特点，用于抗动脉粥样硬化具有显著的进步。

发明内容